Abstrakt

Nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS) byl dříve znám jako maligní fibrózní histiocytom (MFH). Tento sarkom se vyskytuje přednostně v končetinách a retroperitoneálním prostoru; primární plicní UPS/MFH je vzácný. Uvádíme případ 52leté ženy odeslané do naší nemocnice s dušností a silným kašlem. Počítačová tomografie (CT) hrudníku odhalila plicní útvar v levém horním laloku a pleurální výpotek. Cytologie výpotku neprokázala malignitu, nicméně nádor se rychle zvětšoval a respirační příznaky pacientky se zhoršovaly. Nádor zabíral téměř celý levý horní lalok a zasahoval přilehlý perikard. Pacientka podstoupila levostrannou horní lobektomii s resekcí a rekonstrukcí perikardu. Pooperační patologie resekátu prokázala nediferencovaný plicní sarkom, pT4N0M1a stadium IV A, a genetické analýzy odhalily mutaci v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS). Pacientova dušnost se vrátila 1 měsíc po operaci a CT prokázalo výrazný pleurální výpotek. Pozitronová emisní tomografie s 18F-fluorodeoxyglukózou prokázala abnormální difuzní akumulaci 18F-fluorodeoxyglukózy v levé pleurální dutině. Zahájili jsme pět cyklů chemoterapie doxorubicinem a ifosfamidem a pacientka je po multidisciplinární léčbě s chirurgickým zákrokem a následnou systémovou kombinovanou chemoterapií již 24 měsíců v pořádku bez recidivy. Našeho pacienta s primárním plicním UPS/MFH jsme úspěšně léčili multidisciplinárním přístupem, přestože tento sarkom má špatnou prognózu a je necitlivý na chemoterapii i radioterapii.

© 2020 The Author(s). Vydal S. Karger AG, Basilej

Úvod

Nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS) byl dříve známý jako maligní fibrózní histiocytom (MFH), který poprvé popsali O’Brien a kol. v roce 1964 . MFH do konce 80. let 20. století nezapadal do žádné z uznávaných kategorií sarkomů; MFH se však následně stal nejrozšířenější kategorií sarkomů . V roce 2013 byl MFH Světovou zdravotnickou organizací deklasifikován jako formální diagnostická jednotka a přejmenován na „nediferencovaný pleomorfní sarkom“. UPS/MFH se vyskytuje na končetinách u 16 % a v retroperitoneu u 68 % pacientů . Primární plicní UPS/MFH je vzácný a vysoce maligní a neexistuje žádná optimální nebo konsenzuální strategie léčby. Zažili jsme pacienta s primární plicní UPS, který dosáhl dlouhodobé kompletní odpovědi díky operaci a následné chemoterapii. U této pacientky jsme také provedli sekvenování DNA nové generace ve tkáni UPS/MFH.

Prezentace případu

Dvaapadesátiletá žena byla odeslána do naší nemocnice kvůli dušnosti a silnému kašli. Počítačová tomografie hrudníku při její první návštěvě odhalila plicní útvar v levém horním laloku s pleurálním výpotkem (obr. 1a). Cytologické vyšetření výpotku neprokázalo žádnou malignitu, avšak pouhý měsíc po návštěvě se nádor rychle zvětšil (obr. 1b) a její respirační příznaky se zhoršily. V té době zabíral nádor téměř celý levý horní lalok a zasahoval přilehlý perikard. Podstoupila levostrannou horní lobektomii s resekcí a rekonstrukcí perikardu. Během operace jsme potvrdili lokalizovanou pleurální diseminaci, která byla prokázána patologicky. Resekovaný vzorek měřil 15 cm (maximální velikost) a pooperační patologie vzorku prokázala difuzní proliferaci přimíšených vřetenovitých a kruhových, vysoce atypických buněk, uspořádaných v charakteristickém storiformním růstovém vzoru (obr. 2a). Imunohistochemické barvení ukázalo, že nádorové buňky byly pozitivní na vimentin (obr. 2b) a negativní na epiteliální markery. Podle těchto nálezů byla diagnostikována UPS, pT4N0M1a stadium IV A. Genetická analýza pomocí sekvenování DNA nové generace odhalila pozitivní mutaci v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) (G12D) v kodonu 12; exprese ligandu programované smrti 1 (PD-L1) byla menší než 1 %. Měsíc po operaci byl při opakované počítačové tomografii zjištěn výrazný pleurální výpotek a pacient opět trpěl dušností. Pooperační pozitronová emisní tomografie s 18F-fluorodeoxyglukózou prokázala abnormální a difuzní akumulaci 18F-fluorodeoxyglukózy v levé pleurální dutině (obr. 1c). Zahájili jsme pět cyklů chemoterapie doxorubicinem a ifosfamidem, které vyvolaly jako nežádoucí účinky myelosupresi 3. stupně a febrilní neutropenii. Po 24 měsících multidisciplinární léčby s chirurgickým zákrokem a následnou systémovou kombinovanou chemoterapií je pacientka v pořádku bez recidivy (obr. 1d).

Diskuse

UPS/MFH je agresivní sarkom měkkých tkání pocházející z mezenchymálních buněk. UPS/MFH tvoří 5-10 % sarkomů u dospělých starších 40 let ; tento sarkom však představuje pouze 0,04-0,2 % plicních nádorů . Příznaky primárního plicního UPS/MFH jsou bolest na hrudi, dušnost, kašel, hemoptýza a úbytek hmotnosti. Náš pacient rovněž trpěl dušností a silným kašlem. Histologicky jsou nádory tvořeny storiformním uspořádáním vysoce pleomorfních a vřetenovitých buněk. UPS/MFH nevykazuje žádné specifické imunohistochemické nálezy, které by umožnily specifičtější subklasifikaci , a buňky se u většiny pacientů barví pozitivně pouze na vimentin, stejně jako u našeho pacienta. Qorbani a kol. podali stručný přehled literatury o primárních plicních UPS/MFH u 85 pacientů, kteří byli popsáni v anglické literatuře od roku 1979. Toto předchozí sdělení jsme doplnili o dvě zprávy a našeho pacienta. U 54 z 88 pacientů byly uvedeny kompletní údaje o věku, pohlaví, lokalizaci nádoru, velikosti nádoru, léčbě, stavu lymfatických uzlin, době přežití a prognóze. Dále jsme shrnuli a analyzovali údaje o primárním plicním UPS/MFH 54 pacientů. Charakteristiky těchto pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Pravděpodobnost přežití byla odhadnuta pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. Hodnota p <0,05 byla považována za statisticky významnou. Statistická analýza byla provedena pomocí programu SPSS verze 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Z 54 pacientů bylo 33 mužů a 21 žen. Věk pacientů se pohyboval od 12 do 86 let s průměrným věkem 56,1 roku. Lokalizace nádoru byla u 28 pacientů pravostranná, u 25 pacientů levostranná a u jednoho pacienta oboustranná. Velikost nádoru se pohybovala od 1,7 do 25 cm s průměrnou velikostí 7,3 cm. Metastázy v lymfatických uzlinách byly pozitivní u 12 pacientů a negativní u 42 pacientů. U 48 z 54 pacientů byla provedena jakákoli chirurgická léčba, včetně lobektomie u 35 pacientů, pneumonektomie u 8 pacientů a jiné resekce u 5 pacientů. Dvouleté, pětileté a desetileté celkové přežití bylo 46,4 %, 40,2 % a 34,5 % (obr. 3a). Pětileté celkové přežití ve skupině bez metastáz v lymfatických uzlinách bylo 48,7 % a ve skupině s metastázami v lymfatických uzlinách 16,7 % se signifikantním rozdílem (p = 0,006) (obr. 3b). Podle těchto údajů může stav uzlin přispívat k prognóze primárního plicního UPS/MFH stejně jako karcinomu plic. Účinnou léčbou UPS/MFH je kompletní resekce a vhodným chirurgickým postupem je lobektomie.

Málo zpráv hodnotilo účinnost chemoterapie, včetně kombinované chemoterapie s cyklofosfamidem, vinkristinem, adriamycinem a dakarbazinem . Edmonson a kol. uvádějí, že kombinovaná chemoterapie s použitím doxorubicinu a ifosfamidu zlepšila míru odpovědi a přežití bez progrese. Shoda ohledně standardní léčby primární plicní UPS/MFH však nebyla stanovena. Ačkoli chemoterapie u UPS/MFH obecně není slibnou léčebnou modalitou, náš pacient dosáhl dlouhodobé kompletní odpovědi v souladu s Edmonsonovou zprávou . Tento případ je povzbudivý, pokud jde o pacienty s UPS/MFH; našeho pacienta však budeme i nadále pečlivě sledovat. Léčba doxorubicinem a ifosfamidem může s větší pravděpodobností způsobit myelosupresi ve srovnání se samotným doxorubicinem a náš pacient trpěl myelosupresí 3. stupně a následnou febrilní neutropenií. Lékaři musí shromažďovat a vyhodnocovat údaje popisující účinnost i nežádoucí účinky multidisciplinární léčby této vzácné jednotky.

U nemalobuněčného karcinomu plic došlo k významnému pokroku v léčbě s nástupem inhibitorů imunitních kontrolních bodů, jako jsou nivolumab (protilátka proti programované buněčné smrti 1), pembrolizumab (protilátka proti PD-1), durvalumab (protilátka proti PD-L1), atezolizumab (protilátka proti PD-L1) a ipilimumab (protilátka proti cytotoxickému T lymfocytárnímu antigenu 4). U pacientů s pokročilými sarkomy kostí a měkkých tkání vykázal pembrolizumab slibnou aktivitu ve studii SARC028 . V této studii byly zaznamenány odpovědi na pembrolizumab i při absenci exprese PD-L1; autoři však uvedli, že role exprese PD-L1 u sarkomu měkkých tkání zůstává nejasná. Na základě této studie nyní probíhá nová studie fáze II, která hodnotí jednorázovou léčbu protilátkou anti-PD-1 a kombinovanou léčbu anticytotoxickým T lymfocytárním antigenem 4 (CTLA-4) a anti-PD-1 u chirurgicky resekabilního UPS/MFH a dediferencovaného liposarkomu . Očekáváme, že tyto imunoterapie budou v blízké budoucnosti slibnými léčebnými modalitami pro UPS/MFH; je však zapotřebí specifický biomarker k předpovědi účinnosti a prognózy inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému u tohoto vzácného sarkomu.

UPS/MFH má údajně genetické mutace, které jsou zodpovědné za primární vznik a progresi plicního UPS/MFH. Li a kol. uvádějí, že frekvence mutací genu pro komplex tuberózní sklerózy 2 je 15,64 % a tento gen aktivuje dráhu mTOR (mammalian target of rapamycin). Li et al. popsali případ současné mutace KRAS a mutace fosfatidylinositol 3-kinázy p110 podjednotky alfa (PIK3CA) . Serrano et al. rovněž uvedli, že u většiny pacientů s UPS/MFH byly aktivovány dráhy RAS/mitogenem aktivovaná proteinkináza (RAS/MAPK) a fosfatidylinositol 3-kináza (PI3K)/mTOR. KRAS je protoonkogen umístěný na 12p12.1 a často měněný gen, jehož mutace se vyskytují u 17-25 % všech nádorových onemocnění . Konstitutivní aktivace signálních drah růstových faktorů je zodpovědná za udržování agresivity a nádorového fenotypu a z těchto drah jsou dráhy RAS/MAPK a PI3K/mTOR běžně hnacím motorem onkogenních podnětů u sarkomů měkkých tkání . Serrano a kol. uvádějí, že RAS/MAPK byla aktivována u většiny pacientů s UPS a že tato dráha přispívá k agresivnímu chování UPS/MFH. Vzhledem k těmto zjištěním byl zdravotní stav našeho pacienta před operací i po ní hrozivý. Klinické zkoumání nových látek zaměřených na dráhu RAS/MAPK u UPS/MFH, stejně jako u jiných malignit, je naléhavě nutné.

Závěry

Náš pacient s primárním plicním UPS/MFH dosáhl po multidisciplinární léčbě dlouhodobé kompletní odpovědi, přestože tento sarkom má špatnou prognózu a je necitlivý na chemoterapii i radioterapii.

Poděkování

Autoři děkují panu Takashi Sato, paní Miho Sagawa a paní Michie Kojimahara z oddělení patologie Aizu Medical Center, Fukushima Medical University za vynikající technickou práci a podporu a Dr. Jane Charbonneau, DVM, ze společnosti Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) za úpravu návrhu rukopisu.

Etické prohlášení

Pro tuto kazuistiku nebylo nutné etické schválení. Od pacienta byl získán písemný souhlas s podstoupením postupů popsaných v této zprávě. Od pacienta byl získán písemný souhlas se zveřejněním této kazuistiky a doprovodných snímků.

Prohlášení o zveřejnění informací

Autoři nemají žádný střet zájmů, který by museli deklarovat.

Zdroje financování

Tento výzkum nezískal žádný konkrétní grant od finančních agentur ve veřejném, komerčním ani neziskovém sektoru.

Příspěvky autorů

M.H. shromáždil a sestavil data a vypracoval návrh článku. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. a H.H. pomáhali při sběru dat. H.S. se podílel na přípravě článku a nakonec článek schválil. Všichni autoři si přečetli a schválili konečný rukopis.

Kontakty autora

Článek / údaje o publikaci

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Tento článek je licencován pod licencí Creative Commons Uveďte autora-Neužívejte komerčně 4.0 International License (CC BY-NC). Použití a šíření pro komerční účely vyžaduje písemný souhlas. Dávkování léčivých přípravků: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu byly v souladu s aktuálními doporučeními a praxí v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a reakcí na léky však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a zda nejsou doplněna varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaný přípravek novým a/nebo zřídka užívaným lékem. Prohlášení o vyloučení odpovědnosti: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatele a editora (editorů). Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů či služeb nebo jejich účinnosti, kvality či bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků, na něž se v obsahu nebo inzerátech odkazuje.