Srovnávací studie s antibiotiky

Většina srovnávacích studií s antibiotiky je nedostatečně silná pro zjištění rozdílů mezi antibiotiky. Kvůli regulačním požadavkům jsou však tyto studie prováděny velmi podobným způsobem a na podobných populacích pacientů. Díky tomu jsou tyto studie velmi vhodné pro metaanalytický přístup. Dimopoulos a kol. použili takový přístup ke zjištění, zda existuje rozdíl v klinických výsledcích mezi antibiotiky první linie (amoxicilin, ampicilin, pivampicilin, trimethoprim/sulfametoxazol a doxycyklin) a antibiotiky druhé linie (amoxicilin/klavulanát, makrolidy, cefalosporiny druhé nebo třetí generace a fluorochinolony) při léčbě exacerbací chronické bronchitidy . Identifikovali 12 randomizovaných kontrolovaných studií, do kterých bylo zařazeno 2261 pacientů, přičemž 10 z těchto studií zahrnovalo peniciliny jako antibiotikum první volby. Zařazena byla pouze po jedné studii s trimethoprimem/sulfametoxazolem a doxycyklinem. U klinicky hodnotitelných pacientů byla antibiotika první linie pouze o polovinu účinnější než antibiotika druhé linie s poměrem šancí pro klinický úspěch léčby 0,51 (95% CI, 0,34-0,75). Tento výsledek byl konzistentní v několika analýzách citlivosti, s výjimkou studií publikovaných před rokem 1991, kde nebyl rozdíl mezi antibiotiky první a druhé linie pozorován. Nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi antibiotiky první a druhé linie v nežádoucích účincích.

Tato metaanalýza poskytuje další důkaz, že volba antibiotika má skutečně význam pro léčbu exacerbací. Podobná úspěšnost léčby antibiotiky první a druhé linie ve studiích před rokem 1991, ale ne po roce 1991, naznačuje, že za výsledky této metaanalýzy může vznik rezistence u původců exacerbací (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae). Vzhledem k omezenému počtu studií, v nichž antibiotiky první linie nebyly peniciliny, se výsledky této metaanalýzy vztahují především na peniciliny. Na základě této metaanalýzy nelze podpořit doporučení používat při léčbě exacerbací amoxicilin a ampicilin.

Tito řešitelé také provedli podobnou metaanalýzu, kde podobným způsobem porovnávali antibiotika druhé linie, makrolidy, fluorochinolony a amoxicilin/klavulanát . V této analýze 19 randomizovaných kontrolovaných studií, do kterých bylo zařazeno 7405 pacientů, nebyly mezi těmito přípravky zjištěny žádné rozdíly v klinické úspěšnosti léčby definované konvenčním způsobem.

Kromě těchto metaanalýz jsou vítaným doplňkem literatury o antibiotické léčbě exacerbací dvě nedávné srovnávací studie antibiotik, které byly koncipovány jako studie superiority. Byly v nich měřeny i některé netradiční, ale klinicky relevantní koncové body. Studie GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), dvojitě zaslepená, randomizovaná studie, srovnávala fluorochinolon gemifloxacin s makrolidem klaritromycinem . Hodnocení ukončení léčby a dlouhodobých výsledků bylo provedeno v obvyklých časových intervalech 10-14 dní a 28 dní. Tato hodnocení, v souladu s většinou srovnávacích studií s antibiotiky, neprokázala statisticky významné rozdíly v obou ramenech s klinickou úspěšností 85,4 % pro gemifloxacin a 84,6 % pro klarithromycin. Rovněž v souladu s podobnými studiemi byl bakteriologický úspěch, měřený jako eradikace a předpokládaná eradikace, významně vyšší u gemifloxacinu (86,7 %) ve srovnání s klaritromycinem (73,1 %).

Pacienti s úspěšným klinickým výsledkem po 28 dnech byli zařazeni do následného sledování po dobu celkem 26 týdnů. V tomto časovém období byly primárními výsledky míra opakovaných exacerbací, hospitalizace pro respirační onemocnění a ukazatele kvality života související se zdravím. U gemifloxacinu byla pozorována významně nižší míra opakovaných exacerbací, přičemž 71 % pacientů zůstalo po 26 týdnech bez exacerbací ve srovnání s 58,5 % v rameni s klaritromycinem. Relativní snížení rizika opakování exacerbace bylo 30 %. Míra hospitalizace pro onemocnění dýchacích cest v průběhu 26 týdnů byla rovněž nižší u pacientů léčených gemifloxacinem než u pacientů léčených klaritromycinem (2,3 % oproti 6,3 %, p=0,059) . Pacienti, kteří zůstali bez recidivy v období 26 týdnů, získali zpět větší kvalitu života související se zdravím než pacienti, u kterých došlo k recidivě exacerbace . Tato studie jasně ukazuje, že konvenční střednědobé klinické výsledky nejsou vhodné pro měření rozdílů mezi antibiotiky při exacerbacích. Pokud by do studie GLOBE nebylo zahrnuto 26týdenní období sledování, významné rozdíly v obou léčebných ramenech v klinicky relevantních výsledcích recidivy exacerbací a hospitalizací souvisejících s dýcháním by byly přehlédnuty.

Studie MOSAIC je další nedávnou průlomovou studií srovnávající antibiotika u exacerbací CHOPN. Pacienti v této studii byli randomizováni na fluorochinolon, moxifloxacin nebo na standardní léčbu (což mohl být jeden z následujících přípravků: amoxicilin, cefuroxim nebo klaritromycin) . Za zmínku stojí několik jedinečných rysů designu této studie, které se vztahují k pozorováním učiněným v této studii a nastavují standard pro budoucí srovnávací studie antibiotik u tohoto onemocnění. Počet zařazených pacientů byl mnohem větší než v předchozích studiích, aby byla zajištěna dostatečná síla k prokázání superiority. Pacienti byli zařazeni v době, kdy byli stabilní, aby bylo možné stanovit základní linii pro srovnání a spolehlivě rozlišit mezi klinickým zlepšením (dostatečné zlepšení, které nevyžaduje další léčbu antibiotiky) a klinickým vyléčením (zlepšení příznaků na základní úroveň) po léčbě. Značná část zařazených pacientů měla jeden nebo více rizikových faktorů, které by předurčovaly špatný výsledek, jak je uvedeno níže. Pacienti byli sledováni až 9 měsíců po randomizaci, aby byl k dispozici odhad recidivy exacerbace.

V souladu s obvyklými srovnávacími studiemi antibiotik byly moxifloxacin a standardní léčba ekvivalentní (88 % versus 83 %) z hlediska klinického úspěchu (vymizení a zlepšení) 7-10 dní po ukončení léčby. Terapie moxifloxacinem však byla spojena s vyšší mírou klinického vyléčení (definovaného jako vymizení příznaků na výchozí úroveň, nikoliv pouze zlepšení) než standardní terapie (71 % oproti 63 %), stejně jako s vyšší bakteriologickou odpovědí (91,5 % oproti 81 %). Bylo zkoumáno několik dalších a priori nekonvenčních koncových ukazatelů. Léčba moxifloxacinem vedla k významně menšímu počtu cyklů další antibiotické léčby (8 % oproti 14 %) a k prodloužení doby do další exacerbace (131 oproti 104 dnům) . Složený koncový ukazatel klinického selhání, požadavku na další antibiotika a recidivy exacerbace prokázal jasný rozdíl mezi oběma rameny, přičemž moxifloxacin byl statisticky lepší než standardní léčba po dobu až 5 měsíců sledování. Stejně jako v případě studie GLOBE, pokud by se v této studii měřil pouze konvenční klinický úspěch, nebyly by zjištěny všechny ostatní významné rozdíly v obou ramenech.

Studie GLOBE a MOSAIC ukazují, že mikrobiologická superiorita in vitro i lepší farmakokinetické/farmakodynamické vlastnosti fluorochinolonů v dýchacích cestách se skutečně promítají do větší účinnosti in vivo při léčbě exacerbace. Antibiotika pro léčbu exacerbace mají velmi podobné výsledky pro standardní regulační koncový bod klinického úspěchu po 7-14 dnech od ukončení léčby. Tento standardní koncový bod nejenže nemá dostatečnou rozlišovací schopnost, ale má také malý klinický význam. Většina rozhodnutí o přínosu antibiotik v klinickém prostředí se činí během 1. týdne léčby. Rozdíly mezi jednotlivými antibiotiky jsou patrné, pokud se berou v úvahu klinicky relevantní koncové body, jako je rychlost řešení, klinické vyléčení, potřeba dalších antimikrobiálních přípravků a doba do další exacerbace .

.