Abstrakt

Užívání atenololu může být spojeno s růstovou retardací, pokud je podáván v těhotenství, ačkoli vztah k trimestru zahájení léčby, délce léčby a jeho použití jako monoterapie je stále nejistý. Za účelem porovnání porodnických a fetálních výsledků u žen užívajících atenolol (jako monoterapii) a monoterapii jinými antihypertenzivy a také za účelem zjištění vlivu délky léčby na růst plodu jsme provedli retrospektivní kohortovou studii 312 těhotenství u 223 žen navštěvujících předporodní poradnu pro hypertenzi. Atenolol (jako monoterapie) byl podáván u 78 těhotenství (25,0 %), jiné typy antihypertenziv jako monoterapie byly podávány u 53 těhotenství (17,0 %) a kombinace více léků byly podávány u 90 těhotenství (28,8 %). V 91 těhotenstvích (29,2 %) nebyly podávány žádné antihypertenzní léky. Bylo zjištěno, že atenolol je spojen s nižšími hodnotami porodní hmotnosti a ponderálního indexu, s tendencí k vyšší prevalenci předčasných porodů (<37 týdnů) a dětí malého porodního věku ve srovnání s jinými antihypertenzivy v monoterapii nebo s žádnou léčbou. Nežádoucí účinek atenololu byl výraznější u žen, které dostávaly lék na začátku těhotenství a pokračovaly v léčbě po delší dobu. Závěrem lze říci, že atenololu je třeba se vyhnout v časných stadiích těhotenství a v pozdějších stadiích jej podávat s opatrností, protože je spojen s růstovou retardací plodu, která souvisí s délkou léčby. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

V léčbě hypertenzních poruch v těhotenství bylo studováno několik tříd antihypertenziv, včetně blokátorů β-adrenoceptorů (jako jsou propanolol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindolol,8 labetalol9-11 a atenolol,12,13 α-metyldopa,7,9,14,15 blokátory kalciových kanálů16,17 a hydralazin.10,18,19

Předpokládá se, že použití antihypertenzní léčby v těhotenství má především zabránit nepříznivému následku závažné hypertenze pro matku, jako je krvácení do mozku. Existuje však méně důkazů o tom, že léčba jednoznačně ovlivňuje výsledek u plodu v hypertenzním těhotenství, protože studie, které byly provedeny, nebyly dostatečně rozsáhlé. Existují totiž určité důkazy, že léčba atenololem může při podávání na počátku těhotenství způsobit intrauterinní růstovou retardaci.13 V předběžné zprávě o populaci těhotných žen s hypertenzní poruchou z našeho centra jsme také prokázali, že užívání atenololu v časném těhotenství bylo spojeno s nízkou porodní hmotností a hodnotami ponderálního indexu ve srovnání s ženami, které nedostávaly žádnou léčbu,20 ale nebrali jsme v úvahu délku léčby ani více lékových režimů.

Cílem této studie bylo za prvé studovat porodnické a fetální výsledky u těhotenství komplikovaných hypertenzními poruchami mezi ženami užívajícími atenolol (jako monoterapii), jiná antihypertenziva jako monoterapii nebo více antihypertenzních lékových režimů; a za druhé zkoumat vliv délky léčby atenololem na růst plodu.

Pacienti a metody

Byla provedena retrospektivní kohortová studie z počítačové databáze počáteční kohorty 436 těhotenství u 318 žen navštěvujících předporodní hypertenzní poradnu v City Hospital v období od roku 1980 do června 1997. Těhotné ženy byly do této poradny odeslány buď z důvodu předchozí chronické hypertenze, zvýšeného krevního tlaku (TK) nebo preeklampsie během předchozího těhotenství, nebo kvůli vysokým hodnotám TK v prvních týdnech těhotenství naměřeným praktickým lékařem nebo porodníkem. Všem ženám byl po celou dobu těhotenství poskytován stejně kvalitní dohled, přičemž byly sledovány společně porodníkem a lékařem se zaměřením na hypertenzi. Do databáze byly zaznamenány informace o demografických údajích, měření tlaku, biochemickém vyšetření, farmakoterapii, komplikacích a výsledku těhotenství.

Při měření tlaku byl dodržován zvláštní protokol. Žena seděla v klidné místnosti, měla podepřenou paži a byla použita vhodná manžeta (vzhledem k obvodu paže). Po 10 minutách klidu byl tlak změřen náhodně vynulovaným sfygmomanometrem nejméně dvakrát po dobu ne kratší než 3 minuty v souladu s pokyny Mezinárodní společnosti pro hypertenzi.21 Pro systolický a diastolický tlak (SBP a DBP) byl zaznamenán první a pátý Korotkoffův tón. Klasifikace hypertenzních poruch byla provedena podle kritérií Daveyho a MacGillivraye22 a schválena Mezinárodní společností pro studium hypertenze v těhotenství (ISSHP) (tabulka 1). Antihypertenzní léčba byla obvykle zavedena, pokud DBP přesáhl 100 mm Hg. Naší praxí bylo předepisovat atenolol u mírné chronické hypertenze, ale po zveřejnění práce Butterse et al13 jsme se vrátili k používání labetololu nebo metyldopy. Od té doby jsme se setkali s dostatečným počtem pacientek, kterým byly podávány posledně jmenované léky, abychom je mohli porovnat s těmi, kterým byl podáván atenolol.

Z původního souboru byla vyloučena normotenzní těhotenství a těhotenství u žen s diabetem, onemocněním ledvin, sekundárními formami hypertenze nebo s délkou těhotenství kratší než 20 týdnů. Tato analýza vycházela z 312 těhotenství 223 žen, přičemž etnické rozdělení bylo následující: 1) běloši: 86 žen se 106 těhotenstvími, 2) černoši: 67 žen s 92 těhotenstvími a 3) Indoasiaté: 70 žen se 114 těhotenstvími. Údaje analyzované v této studii zahrnovaly etnickou příslušnost, věk, počáteční index tělesné hmotnosti (BMI), anamnézu (včetně potratů v předchozích těhotenstvích), délku antihypertenzní léčby, dobu zahájení léčby a průměrné hodnoty krevního tlaku v časném, středním a pozdním těhotenství. Mezi výsledné ukazatele patřily týdny těhotenství, porodní hmotnost, porodní délka, hodnota ponderálního indexu a podíly akutního císařského řezu, předčasného porodu (<37 týdnů), porodu malého vzrůstu (SGA) a preeklampsie. Nitroděložní růstová retardace byla hodnocena podle nedávno aktualizovaných normogramů hmotnosti na těhotenství (po korekci na pohlaví dítěte),23 které opravily dříve publikované normy, jež podhodnocovaly porodní hmotnost u dětí v <32. týdnu těhotenství. Růstová retardace byla také hodnocena výpočtem ponderálního indexu (hmotnost (inkilogramy)/délka (inmetry)3×104), který je nezávislý na gestačním věku a byl navržen jako lepší měřítko intrauterinního růstu než percentily porodní hmotnosti.24

Kontinuální proměnné jsou prezentovány jako průměr (směrodatná odchylka) a kategorické proměnné jako procenta. Spojité proměnné byly testovány na normalitu rozdělení četností. Byly zjištěny vysoké hodnoty šikmosti a kurtózy ve frekvenčním rozdělení ponderálního indexu, a proto byla provedena logaritmická transformace, aby bylo možné použít parametrické testy. Provedené statistické testy zahrnovaly χ2 test, Fisherův přesný test, ANOVA a MANOVA (pro více kovariát). Data byla analyzována v osobním počítači pomocí softwarového balíku STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). Za statisticky významnou byla považována dvouvýběrová hodnota P <,05.

Výsledky

Z 312 těhotenství 223 žen bylo 80 (35,9 %) těhotenství komplikovaných gestační hypertenzí, 19 (6,1 %) těhotenství komplikovaných preeklampsií u dříve normotenzních žen, 179 (57.4 %) těhotenství u žen s chronickou hypertenzí v anamnéze a konečně 34 (10,9 %) těhotenství s preeklampsií superponovanou na chronickou hypertenzi.

U 91 těhotenství (29,2 %) nebyla podána žádná antihypertenziva (tabulka 2). Atenolol (jako monoterapie) byl podán u 78 těhotenství (25,0 %), jiná antihypertenziva jako monoterapie byla podána u 53 těhotenství (skupina bez atenololu v monoterapii, 17,0 %; labetalol u 22, α-metyldopa u 14, blokátory kalciových kanálů u 12, diuretika u 4 a oxprenolol u 1) a více kombinací antihypertenziv (buď současně, nebo postupně) u 90 těhotenství (28,8 %). V posledně jmenované skupině byl atenolol zařazen jako součást vícenásobného režimu u 63,3 % (57 z 90 žen).

Mezi skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly, pokud jde o věk, počáteční BMI, kuřácké návyky, podíl multigravidních a anamnézu předchozích (>1) potratů u multigravidních (tabulka 2). Průměrná doba léčby léky se nelišila mezi skupinami s atenololem a skupinami bez monoterapie atenololem, ale byla významně delší ve skupině s léčbou více léky (tabulka 2). Ve skupině s vícenásobnou léčbou a ve skupině bez monoterapie atenololem byl ve srovnání se skupinou s atenololem vyšší podíl pacientek s časným zahájením léčby (<20 týdnů těhotenství). Průměrné krevní tlaky se mezi těmito třemi skupinami nelišily v časné (<20 týdnů), střední (mezi 20. a 30. týdnem) a pozdní (>30 týdnů) fázi těhotenství.

Porodnické a fetální výsledky

Ženy ve skupině s více léky měly kratší těhotenství, lehčí děti a vyšší podíl předčasných porodů (<37 týdnů) (tabulka 3). Mezi skupinou bez léčby a skupinou bez monoterapie atenololem nebyly zjištěny významné rozdíly v hodnotách hmotnosti dítěte, délky dítěte a log (ponderálního indexu); tyto parametry však byly významně nižší ve skupině s atenololem (tabulka 3). Rozdíl v hodnotách log (ponderal index) mezi skupinou s atenololem, skupinou bez monoterapie atenololem a skupinou bez léčby zůstal významný i po korekci na kovariáty, jako je věk, kouření, parita, rasa a délka léčby v multivariační analýze (MANOVA, P < .05).

Prevalence preeklampsie a porodu mrtvého plodu se mezi skupinami významně nelišila. Ve skupině s atenololem byl vyšší podíl předčasných porodů (<37 týdnů) a SGA dětí ve srovnání se skupinou bez monoterapie atenololem (tabulka 3).

Srovnání v rámci skupiny s atenololem

Porodnické a fetální výsledky v rámci skupiny s atenololem, pokud jsou posuzovány podle doby zahájení léčby, tj. časné těhotenství (<20 týdnů), střední těhotenství (20 až 30 týdnů) a pozdní těhotenství (>30 týdnů), jsou shrnuty v tabulce 4. Mezi těmito třemi skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v délce těhotenství, výskytu preeklampsie, akutního císařského řezu a předčasného porodu (<37 týdnů). Ženy, které dostávaly atenolol v časné fázi těhotenství (<20 týdnů), měly významně lehčí a menší děti ve srovnání s těmi, kterým byl atenolol podáván v pozdější fázi těhotenství (>30 týdnů). Ve skupině s časným začátkem léčby byl také významně vyšší podíl dětí SGA a v této skupině došlo ke všem třem porodům mrtvého plodu. Průměrné hodnoty log (ponderálního indexu) se mezi těmito třemi skupinami významně nelišily.

Diskuse

Tato studie uvádí vliv několika antihypertenzních lékových režimů na výsledek těhotenství komplikovaného hypertenzní poruchou. Mezi léčebnými skupinami bylo zjištěno, že atenolol je spojen s nižšími hodnotami porodní hmotnosti a ponderálního indexu; byla také zjištěna tendence k vyššímu výskytu předčasných porodů (<37 týdnů) a dětí SGA ve srovnání s ostatními antihypertenzivy v monoterapii nebo s žádnou léčbou. To je v souladu s předchozí literaturou o užívání β-blokátorů v těhotenství, které je dlouhodobě předmětem kontroverzí. Na experimentálních zvířecích modelech bylo například prokázáno, že relativně selektivní β1-blokátor metoprolol a neselektivní β-blokátor propanolol negativně ovlivňují oběh plodu po experimentální asfyxii.25,26 U lidí bylo užívání β-blokátorů v těhotenství spojeno se zvýšeným tonusem děložní svaloviny, intrauterinní růstovou retardací, blokádou tachykardické odpovědi na hypoxii, respirační depresí novorozence, bradykardií a hypoglykémií.9

Klinické studie β-blokátorů v těhotenství přinesly u různých látek protichůdné výsledky, takže je obtížné je zobecnit pro celou skupinu. Například při porovnání labetalolu plus hospitalizace se samotnou hospitalizací při léčbě preeklampsie byl zaznamenán trend k vyšší růstové retardaci ve skupině s labetalolem.27 Tento druhý nežádoucí účinek nebyl pozorován ve dvou dalších studiích porovnávajících labetalol s metyldopou28 a hydralazinem.10 V novější studii s labetalolem oproti placebu byl výskyt předčasných porodů snížen ve skupině s aktivní léčbou.11 Ve dvou randomizovaných studiích s metoprololem při léčbě hypertenze v těhotenství však nebyl zjištěn rozdíl v porodní hmotnosti mezi skupinou s aktivní léčbou a placebem,4 ale metoprolol byl ve skutečnosti spojen s vyšším přežíváním plodu ve srovnání s hydralazinem.5 Bylo také zjištěno, že oxprenolol je buď lepší6 nebo rovnocenný7 s metyldopou, pokud jde o porodní hmotnost, menší počet císařských řezů a méně prodlouženou péči o novorozence ve srovnání s hydralazinem.18

Naopak studie na 85 ženách s těhotenskou hypertenzí uvádí, že užívání atenololu bylo spojeno s poklesem proteinurie a počtu hospitalizací.12 V následné placebem kontrolované studii stejných výzkumníků13 užívání atenololu v mnohem časnějším stadiu (průměrně 15,9 týdne těhotenství) u 15 těhotných žen s chronickou hypertenzí byla porodní hmotnost ve skupině s atenololem významně nižší (2620 v 3530 g) a podíl dětí SGA byl významně vyšší ve srovnání se skupinou s placebem. Zkoušející dospěli k závěru, že atenolol měl nepříznivý vliv na růst plodu, který mohl souviset s délkou léčby lékem. Při studiích rychlosti průtoku krve plodem pomocí dopplerovských ultrazvukových technik došlo ke zvýšení indexu pulzatility v aortě a pupečníkové tepně plodu u 13 žen, kterým byl podáván atenolol, ačkoli v kontrolní skupině 16 žen, kterým byl podáván pindolol, takové změny pozorovány nebyly.8 Tyto nálezy byly vysvětleny jako zvýšení periferní cévní rezistence ve skupině s atenololem, ačkoli pindolol toto nevyvolával, pravděpodobně v důsledku své vlastní sympatomimetické aktivity. A konečně, léčba atenololem v těhotenství byla spojena s významným a progresivním poklesem koncentrace lidského placentárního laktogenu, který je měřítkem funkce placenty.29 Z posledně jmenované studie tedy vyplývá, že atenolol může při podávání v časném těhotenství působit nepříznivě, možná prostřednictvím zhoršení fyziologické funkce placenty. Na rozdíl od nepříznivého účinku časného užívání atenololu mohou prospektivní studie s propranololem, atenololem,12,30 oxprenololem7 a metoprololem4 u hypertenze vyvolané těhotenstvím, které neprokázaly žádný rozdíl v průměrné porodní hmotnosti u matek, jimž byly podávány β-blokátory, možná odrážet pozdní zahájení antihypertenzní léčby (např. v průměru ve 33 letech.8. týdnu těhotenství ve studii Rubina et al.30) ve srovnání s užíváním atenololu v časném těhotenství (před 20. týdnem těhotenství, jako ve studii Butterse et al.13 a Parana et al.31).

Předkládaná studie ukazuje, že nepříznivý účinek atenololu (z hlediska porodní hmotnosti a SGA dětí) se zdál být výraznější u žen, které dostávaly lék na začátku těhotenství, ačkoli nebyl zaznamenán žádný rozdíl v hodnotách ponderálního indexu mezi raným, středním a pozdním těhotenstvím. To je v podstatě v souladu se studií Butterse a spol.13 , kde bylo naznačeno, že atenolol u mírné esenciální hypertenze v časném těhotenství vede k růstové retardaci, pokud se hodnotí podle porodní hmotnosti. Normogramy porodní hmotnosti na počet těhotenství jako měřítko růstové retardace, které byly použity v této studii, by však měly být aplikovány na jinou než kavkazskou populaci s určitou opatrností, protože se vztahují především na bílé kavkazské děti. Stejná výhrada může platit i pro ponderální index.

Protože tato studie byla retrospektivní kohortovou studií neselektovaných po sobě jdoucích pacientů odeslaných do jednoho centra, otevírá ji to omezením zkreslení při odesílání a léčbě. Dalším omezením je, že lékový efekt mohl být zmaten případnými změnami v obecné porodnické praxi, které se mohly časově shodovat s publikací práce Butterse et al,13 kdy jsme se vrátili k používání labetololu a metyldopy. Přesto jsme se snažili hledat jakákoli možná zkreslení v rozdělení do skupin, která by mohla vysvětlit zjištěné rozdíly mezi skupinou s atenololem, skupinou s monoterapií jinými léky nebo skupinou bez léčby. Kromě mírně vyššího podílu indoasijských žen ve skupině s atenololem nebyly mezi skupinami zjištěny žádné další významné rozdíly. Rozdíly v porodní hmotnosti, porodní délce a ponderálním indexu mezi skupinou s atenololem a ostatními skupinami nebylo možné vysvětlit pouze rozdíly v etnické příslušnosti, zejména když byla etnická příslušnost zahrnuta jako jedna z kovariát do multivariační analýzy.

Závěrem bylo zjištěno, že atenolol má nepříznivý vliv na intrauterinní růst plodu ve srovnání s jinými monoterapeutiky. Také tento účinek měl tendenci být výraznější, pokud byl atenolol podáván na začátku těhotenství. Při zvažování antihypertenzní léčby v těhotenství je tedy třeba se atenololu vyhnout, zejména proto, že jiná antihypertenziva mohou při kontrole krevního tlaku působit adekvátně a s méně nepříznivým výsledkem. Doba zahájení léčby β-blokátory je také důležitým faktorem při intrauterinní růstové retardaci.

Děkujeme D. Churchillovi a R. Condiemu, konzultantům v porodnictví, za pomoc při sběru dat a užitečné rady.