Definice

Autoimunitní pankreatitida (AIP) je benigní fibro-zánětlivé onemocnění slinivky břišní, které bylo poprvé popsáno v roce 1961 jako případ pankreatitidy související s hypergamaglobulinémií. Nedávno Mezinárodní pankreatologická asociace definovala AIP jako specifickou formu pankreatitidy, která se často projevuje obstrukční žloutenkou, někdy souvisí s pankreatickou masou s charakteristickými histologickými změnami, které zahrnují lymfoplazmocytární infiltrát a fibrózu, a vykazuje vynikající odpověď na léčbu kortikosteroidy.3

Typy autoimunitní pankreatitidy

Histopatologická analýza pankreatu definuje 2 modely s diferenciálními charakteristikami: (1) lymfoplazmocytární sklerotizující pankreatitida (LPSP) neboli AIP bez granulocytárních epiteliálních lézí a (2) idiopatická duktocentrická pankreatitida (IDCP) neboli AIP s granulocytárními epiteliálními lézemi. Avšak vzhledem k tomu, že histologický popis není vždy k dispozici, byly zavedeny termíny AIP typu 1 a typu 2, jejichž cílem je popsat klinické projevy související s LPSP, respektive IDCP.4

Pankreatitida typu 1 je převažující formou v asijských zemích. Vyskytuje se nejčastěji u mužů (3-4:1), vrcholí v šesté dekádě života; může zahrnovat zvýšení sérového imunoglobulinu G4 (IgG4) a často je spojena s fibroinflamatorním postižením jiných orgánů. Ústup pankreatických a extrapankreatických projevů pomocí steroidů je charakteristický pro pacienty s pankreatitidou typu 1, ačkoli po ukončení léčby dochází často k recidivě, zejména u případů s extrapankreatickým postižením.5

Pankreatitida typu 2 je hlášena častěji v Evropě a ve Spojených státech. Postihuje většinou mladší pacienty (o jedno desetiletí dříve než AIP typu 1), bez rozdílů mezi pohlavími; nezahrnuje zvýšení IgG4 v séru, není spojena s postižením jiných orgánů a související zánětlivé střevní onemocnění existuje u vysokého procenta pacientů (11-30 %) (častěji ulcerózní kolitida než Crohnova choroba). Odpověď na léčbu steroidy je dobrá a recidivy jsou vzácné. Vzhledem k tomu, že AIP typu 2 postrádá sérové markery (žádné zvýšení IgG4) a postižení jiných orgánů, vyžaduje její definitivní diagnóza histologickou analýzu slinivky břišní. To částečně vysvětluje, proč je AIP typu 2 diagnostikována méně často než typ 1.5

Klinické projevy

Nejčastějším projevem je obstrukční žloutenka způsobená pankreatickou masou (až 59 % případů) nebo rozšířením stěny společného žlučovodu.6 Může se také projevit jako jednorázová nebo opakovaná akutní pankreatitida nebo přejít do chronické pankreatitidy s exokrinní a endokrinní kalcifikací a selháním pankreatu.7 Další formou prezentace jsou příznaky související s extrapankreatickým postižením, například: slzný nebo slinný nádor, kašel, dušnost z plicního postižení nebo lumbago způsobené retroperitoneální fibrózou nebo hydronefrózou.6

Histopatologické změny

AIP vykazuje dobře definované histopatologické změny v pankreatu, které lze snadno odlišit od změn vyskytujících se u jiných typů pankreatitidy (alkoholické nebo chronické obstrukční). Některé z nich jsou společné pro typ 1 a typ 2 a jiné slouží k odlišení obou skupin.8,9

Histopatologické nálezy společné pro autoimunitní pankreatitidu typu 1 a typu 2

Lymfoplazmocytární infiltrace a zánětlivé buněčné stroma jsou vysoce charakteristickými nálezy pro AIP.8 Lymfoplazmocytární infiltrát je hustý a zesiluje kolem duktů střední a velké velikosti a komprimuje lumen duktů (obraz duktů ve tvaru podkovy nebo hvězdy, vysoce charakteristický pro AIP), čímž se liší od dilatace duktů (charakteristické pro chronickou pankreatitidu jiného původu). Lymfoplazmocytární infiltrace se difuzně šíří pankreatickým parenchymem, kde je doprovázena fibrózou a atrofií acinárů a vede k zánětlivému buněčnému stromatu s hojnými lymfocyty, plazmatickými buňkami a eozinofilními skvrnami; ty jsou specifické pro AIP, nikoli však pro jiné typy chronické pankreatitidy.

Charakteristické nálezy autoimunitní pankreatitidy 1. typu

Storiformní fibróza, obliterující flebitida, prominující lymfoidní folikuly a IgG4+ plazmatické buňky jsou nálezy vysoce charakteristické pro AIP 1. typu, i když se v menším poměru vyskytují i u 2. typu.9 Storiformní nebo whorled fibróza je zvláštní typ fibrózy způsobený sítí krátkých kolagenních vláken propletených v různých směrech a infiltrovaných hustou lymfoplazmocytární složkou. Tento vzorec je popsán u 90 % AIP typu 1 a 29 % AIP typu 2. Obliterující flebitida mění zánět žíly v lymfoplazmocytární infiltraci a následně obturuje cévní lumen. Přestože je obtížně rozpoznatelná, její identifikace je velmi zajímavá, protože je patognomonickým znakem AIP. Tato změna je popsána u 90 % AIP 1. typu a 57 % AIP 2. typu. Existence prominentních lymfoidních agregátů a folikulů v parenchymu a peripankreatickém tuku je další charakteristickou skutečností AIP (100 % u typu 1 a 47 % u typu 2); je však pozorována také přibližně u poloviny případů alkoholické chronické pankreatitidy a obstrukční chronické pankreatitidy. Detekce hojných IgG4 plazmatických buněk (>10 buněk/vysokoenergetické pole ) je klíčovým detailem při diagnostice AIP typu 1, za předpokladu, že u AIP typu 2 se žádné IgG4 plazmatické buňky nevyskytují nebo je jich málo (

buněk/HPF). Je důležité vzít v úvahu, že tyto buňky lze pozorovat i u jiných forem chronické pankreatitidy (11 %-57 %) a u adenokarcinomu pankreatických vývodů (12 %-47 %). charakteristické nálezy autoimunitní pankreatitidy typu 2

Granulocytární epiteliální léze jsou patognomonické pro AIP typu 2.9 Tyto léze jsou tvořeny neutrofilními infiltráty postihujícími střední a malé dukty i acinární buňky, což způsobuje buněčnou destrukci a obliteraci lumen.

Zobrazovací vyšetření

K diagnostice AIP musíme hledat typické parenchymatózní a duktální změny, i když v mnoha případech jsou stejné jako u karcinomu pankreatu.6 Typický obraz ukazuje difuzně zvětšenou slinivku („klobásovitý pankreas“) se ztrátou lobularity. Pro počítačovou axiální tomografii (CT) je charakteristická hypoatenuace parenchymu v pankreatické fázi a opožděné zesílení ve venózní fázi. Magnetická rezonance (MR) rovněž ukazuje charakteristické hypointenzní zvětšení pankreatu v T1 potencovaných sekvencích ve srovnání s nepostiženým pankreatem nebo ve srovnání s hyperintenzními játry v T2 potencovaných sekvencích a opožděné zesílení ve venózní fázi. Hypoatenzivní periferní halo je typickým nálezem AIP s CT kontrastem a hypointenzivní v MR T1 a T2 obrazech. AIP však může také vykazovat fokální, hypodenzní nebo hypointenzní pankreatickou masu na CT, respektive MR; tyto případy je nejtěžší diagnostikovat a odlišit od karcinomu pankreatu (obr. 1). Klíčové informace z hlediska duktálních změn může poskytnout MR Wirsungrafie nebo endoskopická retrográdní cholangiografie. Pro AIP je charakteristická dlouhá, mnohočetná nebo fokální stenóza (>1/3 Wirsungova vedení), to vše bez proximální dilatace.10 Endoskopie je dalším vyšetřením, které má v diagnostice AIP velkou hodnotu, zejména proto, že nabízí možnost získání pankreatické cytologie nebo biopsie pro anatomopatologickou analýzu.3,11,12

Chirurgické zkušenosti u autoimunitní pankreatitidy: Prevalence AIP v západních a východních zemích není známa. V Japonsku se odhaduje prevalence 0,82 na 100 000 obyvatel a ve Spojených státech bude mít AIP 6 % pacientů s chronickou pankreatitidou, což řadí AIP mezi vzácná onemocnění (ta s prevalencí 000 obyvatel).26,27 I přes tuto vzácnost je však zásadní diferenciální diagnostika AIP s neoplazií pankreatu nebo žlučových cest, vzhledem k tomu, že její prognóza a nabízená léčba se radikálně liší. Klinický a radiologický obraz, často neodlišitelný od biliopankreatické neoplazie, a neexistence definitivního markeru vedou k diagnostickému podcenění tohoto onemocnění, což vede ve značném počtu případů ke zbytečným resekcím pankreatu. Dosud publikované studie chirurgických případů mají velkou vědeckou hodnotu, protože jsou východiskem pro rozpoznání a popis histologických lézí AIP, ukazují obtížnost její diagnostiky a ukazují nám potřebu většího povědomí a znalostí o existenci tohoto onemocnění, abychom byli schopni dospět k jeho diagnóze před indikací operace (tabulka 4).28-37

Nejčastějším klinickým projevem AIP, zejména typu 1, je nebolestivá obstrukční žloutenka související s pankreatickou masou (68-84 %),28,29,38 a žlučové cesty jsou nejčastějším místem extrapankreatického postižení.6,39 V mnoha případech vyvolává masivní léze hlavy pankreatu a postižení distálních žlučových cest způsobené AIP příznaky odpovídající karcinomu pankreatu. V případě postižení proximálních žlučových cest lze mít podezření na hilový cholangiokarcinom.34

Byly publikovány tři velké chirurgické série případů popisující případy AIP u velkého počtu pacientů, kteří podstoupili resekci pankreatu. Jedná se o následující případy: Weber a kol. z Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v New Yorku, Hardacre a kol. z Johns Hopkins Hospital v Baltimoru a Abraham a kol. z Mayo Clinic v Minnesotě (tabulka 4).28-30 Weberova studie zahrnuje 1287 resekcí pankreatu provedených v letech 1985-2001.28 Celkem 159 (12 %) z nich mělo při anatomopatologickém hodnocení benigní onemocnění, z toho u 29 se jednalo o autoimunitní pankreatitidu a 2 pacienti trpěli pseudotumorem souvisejícím s AIP, který byl považován za neresekabilní. Těchto 31 pacientů představuje 2,7 % všech operovaných pacientů a 19,5 % operovaných pacientů s benigním onemocněním. Průměrný věk těchto 31 pacientů byl 62 let; 68 % tvořili muži; 68 % mělo žloutenku, 29 % bolesti břicha a 19 % „autoimunitní onemocnění“. Resekce byly následující: 23 duodenopankreatektomií (DP), 4 distální pankreatektomie a 2 totální pankreatektomie. Dva pacienti byli neresekabilní z důvodu infiltrace horní mezenterické tepny a portální žíly. U osmi z 29 pacientů (28 %) došlo k „relapsu“ onemocnění a u 3 ze 4 pacientů s distální resekcí se následně objevila žloutenka. U čtyř z 23 pacientů s DP se po excizi vyvinula žloutenka (u 3 v důsledku mnohočetné intrahepatální stenózy a u jednoho v důsledku bilioenterické anastomózy) a u jednoho z 23 pacientů s CDP se vyvinula pankreatitida v důsledku stenózy pankreatických vývodů.28 Tato studie poukazuje na obtížnost dosažení správné diagnózy AIP před operací a na to, že u třetiny pacientů došlo po excizi k recidivě onemocnění; to zdůrazňuje potřebu pooperační léčby těchto pacientů.

Bylo přezkoumáno celkem 1648 případů resekce duodenálního pankreatu v nemocnici Johnse Hopkinse provedených v letech 1992-2002.29 Z nich 176 (11 %) vyústilo v chronickou pankreatitidu, z nichž 37 případů (21 %) souviselo s AIP. U všech pacientů s AIP bylo před operací podezření na karcinom pankreatu a všichni byli resekabilní. Průměrný věk těchto pacientů byl 62 let; 64 % tvořili muži; 84 % mělo žloutenku, 54 % bolesti břicha a 34 % autoimunitní onemocnění. Typem operace bylo 26 pylorus zachovávajících DP a 11 klasických DP.29

Abraham a kol. na Mayo Clinic ve svém přehledu hodnotili 442 vzorků CDP provedených v letech 1999-2001.30 Tato série případů identifikovala 47 vzorků negativních na nádorové onemocnění (10,6 %) a z nich 40 pacientů podstoupilo operaci kvůli podezření na malignitu (9,2 %). Klinické charakteristiky, které v těchto 40 případech vyvolaly podezření na malignitu, byly masivní léze pankreatu v 67 %, obstrukční žloutenka v 50 %, stenóza žlučových cest ve 40 % a pozitivní cytologie u 12 % pacientů. Definitivní patologická diagnóza těchto 40 pacientů byla AIP u 11 (27,5 %), chronická pankreatitida související s alkoholem u 8 (20 %), pankreatitida související s biliární litiázou u 4 (10 %), chronická pankreatitida neurčené etiologie u 6 (15 %), izolovaná stenóza žlučových cest neurčené etiologie u 4 pacientů (10 %) a sklerotizující cholangitida u 3 pacientů (7,5 %). Tato studie odhalila, že počet CDP z benigního onemocnění pankreatu je značný (9,2 %) a že nejčastější diagnózou mezi nimi je AIP.30

Shromážděné chirurgické zkušenosti u pacientů s AIP ukázaly technické obtíže spojené s operací pankreatu u těchto pacientů, které musí chirurg brát v úvahu, aby se vyhnul cévní lézi a problémům s krvácením. Pacienti s AIP vyžadují delší dobu operace a dochází u nich k větším krevním ztrátám, které jsou pravděpodobně způsobeny obtížnější disekcí vzorku pro oddělení viscerálních cév v důsledku peripankreatického zánětu a disfigurace rovin v normální tkáni.28-30,40 Clark a kol. nedávno publikovali zprávu o krátkodobých a dlouhodobých chirurgických zkušenostech z multicentrické studie zahrnující pacienty s AIP na Mayo Clinic (pracoviště v Minnesotě a na Floridě) a v Massachusetts General Hospital v letech 1986-2011.36 Do této studie bylo zařazeno celkem 74 pacientů s AIP, kteří byli diagnostikováni na základě histologie ve vzorcích pankreatu odebraných po chirurgické resekci. Průměrný věk pacientů byl 60 let, 69 % tvořili muži a indikací operace bylo u 80 % z nich podezření na rakovinu. Podtyp AIP byl stanoven u 63 (85 %) pacientů; celkem 34 pacientů bylo typu 1 a 29 typu 2. Provedené operace byly následující: DP u 56 pacientů (75 %), distální pankreatektomie se splenektomií u 10 pacientů (14 %), bez splenektomie u 5 pacientů (7 %) a totální pankreatektomie u 3 pacientů (4 %). Nejčastějším důvodem operace bylo podezření na neoplazii (n=59, 80 %). Tato studie popisuje chirurgické obtíže u 34 pacientů (46 %). U 15 (20 %) pacientů byla nutná oprava/rekonstrukce cév; průměrná doba operace (interkvartilové rozpětí) byla 360 min (325-415 min) a 19 (26 %) pacientů vyžadovalo krevní transfuzi během prvních 24 pooperačních hodin. Odhadovaná krevní ztráta byla 600 ml (300-1000 ml) a 4 % pacientů potřebovala během prvních 30 dnů reoperaci (3 pacienti). U deseti (14 %) pacientů se vyskytly závažné komplikace; došlo k jednomu perioperačnímu úmrtí (1 %) a 2 pacienti měli klinicky významné pankreatické píštěle (ISGPF stupeň B/C). Celkem u 17 % pacientů došlo k recidivě příznaků AIP, aniž by to významně ovlivnilo jejich celkové přežití. Tyto studie odhalily intraoperační technické obtíže a další chirurgickou výzvu, kterou toto onemocnění představuje.

Závěrečný komentář

Přes rostoucí znalosti o AIP získané v posledních letech zůstává AIP onemocněním s opožděnou diagnózou po resekci pankreatu. Retrospektivní studie provedená Learnem et al. v souboru případů zahrnujícím 68 pacientů s diagnózou AIP ukazuje, že 53 z nich podstoupilo resekci pankreatu jako první terapeutickou možnost a 15 z nich operaci nepodstoupilo. Ve srovnání s pacienty, kteří operaci nepodstoupili, vykazovala skupina pacientů, kteří ji podstoupili, nižší míru difuzního zvětšení pankreatu (80 % vs 8 %) a menší množství sérové analýzy IgG4 před léčbou (100 % vs 11 %). Punkční cytologie byla nesprávně interpretována jako adenokarcinom u 12 pacientů, z nichž 10 podstoupilo operaci. Z této studie vyplývá, že mezi faktory vedoucí k resekci pankreatu u pacientů s AIP z důvodu nesprávné diagnózy patří: obtížné rozpoznání detailů specifických pro onemocnění, jako jsou charakteristické radiologické projevy, a falešně pozitivní výsledky endoskopické cytologie (33). Hlavním limitujícím faktorem tohoto testu je malý objem biopsie, který lze odebrat; pokud jej tedy neprovádějí zkušení endoskopisté, obecně jej nelze použít pro definitivní diagnózu AIP.41,42

V současné době je nezbytně nutné vyvinout sérové markery nebo zobrazovací testy schopné snadno a přesně identifikovat onemocnění; v opačném případě se musíme zaměřit na vývoj strategií, které se pokusí poskytnout diferenciální diagnózu s karcinomem pankreatu kombinací diagnostických prvků.43-46 V tomto směru byla stanovena mezinárodní diagnostická kritéria s cílem dosáhnout systematizovaného diagnostického konsenzu pro tyto pacienty.3 Ve většině případů průkaz hypointenzní masy v hlavě pankreatu u pacienta s obstrukční žloutenkou nenechá nikoho na pochybách ohledně diagnózy karcinomu pankreatu. Je však důležité přehodnotit diagnózu, pokud se objeví atypické nálezy, jako je atypický klinický průběh, postižení jiných orgánů, existence periferního halo v pankreatické mase, absence prestenotické dilatace vývodů nebo zvýšení sérové hladiny IgG4 při diagnostice. Jednou z diagnostických položek uznávaných CIDC je odpověď na kortikosteroidy. Jedná se o nástroj, který lze zvážit, pokud byl vyloučen karcinom pankreatu: například při atypických pankreatických masách prokázaných radiologickým zobrazením a negativní cytologii na maligní buňky. V těchto případech se doporučuje počáteční dvoutýdenní léčba a poté přehodnocení symptomů a radiologických projevů pacienta.47 Je třeba zmínit důkazy uváděné o případech adenokarcinomu pankreatu u pacientů s AIP,48,49 stejně jako o intraduktální papilární mucinózní neoplazii,50,51 které zdůrazňují potřebu pečlivého sledování těchto pacientů.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

.