Klasickou „hypertenzní bolest hlavy“, která se objevuje po probuzení, je pulzujícího charakteru a odeznívá během dopoledne, popsal před 90 lety Janeway.1 Jeho pacienti ji popisovali „tak často, že jsem se na ni téměř začal dívat jako na typický hypertenzní příznak“.1 Podobné zprávy následovaly; přibližně polovina pacientů uváděla bolesti hlavy.2 Janewayův názor byl však odmítnut ve prospěch výkladu, že bolest hlavy je „sociálně-psychologická porucha, kterou sráží rozpoznání hypertenze“.2 Následovalo prokázání před 50 lety na 200 po sobě jdoucích pacientech s hypertenzí, že bolest hlavy byla častá (74 %) u 96 pacientů, kterým bylo řečeno, že mají vysoký krevní tlak, ale neobvyklá (16 %) u 104 pacientů, kterým to řečeno nebylo (obě skupiny byly srovnatelné v krevním tlaku a dalších faktorech)3; toto zjištění bylo později potvrzeno ve větší studii (n=3858).4 Následné vysvětlení bylo, že hyperventilace vyvolaná hněvem nebo úzkostí může způsobit jak bolest hlavy, tak zvýšit krevní tlak.5,6 Průřezové studie obecně neprokázaly žádnou souvislost mezi krevním tlakem a bolestmi hlavy,4,7-21 což posiluje převládající názor, že neexistuje žádná souvislost s bolestmi hlavy22 , nebo že pokud existuje, lze bolesti hlavy přičíst úzkosti a napětí vyvolané tím, že je člověku řečeno, že má „hypertenzi“.23 Nedávno se v redakčním článku objevila otázka: „Proč přetrvává mýtus o bolestech hlavy způsobených hypertenzí? „24

Na pozadí těchto negativních údajů z pozorování je zarážející, že publikované intervenční studie naznačují, že léky snižující krevní tlak zabraňují bolestem hlavy. Údaje ze 7 randomizovaných dvojitě zaslepených studií 1 léku na snížení krevního tlaku, irbesartanu, ukázaly, že zabraňuje bolestem hlavy25; velká randomizovaná kontrolovaná studie (nikoli dvojitě zaslepená) lékařů používajících jakýkoli lék na snížení krevního tlaku ukázala méně bolestí hlavy u léčených pacientů26; a 2 nerandomizované intervenční studie ukázaly, že když pacienti s diagnózou hypertenze dostávali léčbu, bolesti hlavy se vyskytovaly méně.7,27 Údaje z randomizovaných dvojitě zaslepených studií se však týkají pouze 1 léku25 a ostatní výsledky jsou náchylné ke zkreslení.

Pro posouzení, zda léky snižující krevní tlak zabraňují bolestem hlavy, zde uvádíme metaanalýzu 94 randomizovaných placebem kontrolovaných studií 4 skupin léků snižujících krevní tlak, v nichž byly uvedeny údaje o výskytu bolestí hlavy.

Metody

Analýza byla upravena z našeho dříve uvedeného systematického přehledu 354 randomizovaných placebem kontrolovaných studií 5 tříd léků snižujících krevní tlak ve fixních dávkách28,29 , ve kterých jsme hodnotili jejich účinnost při snižování krevního tlaku a výskyt nežádoucích účinků v závislosti na dávce28. V této analýze jsme vyloučili studie blokátorů kalciových kanálů, protože mohou způsobovat bolesti hlavy (díky vazodilataci).

Analýza byla založena na systematickém přehledu všech randomizovaných placebem kontrolovaných studií jakéhokoli léku ze 4 tříd léků snižujících krevní tlak (thiazidy, β-blokátory, inhibitory ACE a antagonisté receptorů angiotenzinu II) ve fixních dávkách, které byly publikovány v letech 1966-2001. Použili jsme MEDLINE, ale také jsme prohledali Cochrane Controlled Trials Register a databázi Web of Science, prozkoumali jsme citace ve zprávách o identifikovaných studiích a v přehledových článcích a požádali jsme farmaceutické společnosti o identifikaci studií léků, které vyrábějí. Použili jsme termíny Medical Subject Headings (MeSH), které zahrnovaly studie (klinická studie, kontrolovaná klinická studie, randomizovaná kontrolovaná studie, náhodné přidělení, dvojitě slepá metoda) a léky snižující krevní tlak (antihypertenziva; hypertenze; krevní tlak; diuretika; thiazidy; adrenergní β-antagonisté; inhibitory ACE; receptory, angiotenzin/antagonisté a inhibitory; tetrazoly nebo generické a obchodní názvy jednotlivých léků ve 4 třídách). Vyhledávali jsme také studie obsahující v textu slova randomizované nebo randomizované nebo generické či obchodní názvy jednotlivých léků.

Zařadili jsme všechny dvojitě zaslepené studie trvající ≥ 2 týdny u dospělých (≥ 18 let). Vyloučili jsme studie bez placebové skupiny, s <2týdenním trváním, s titrací dávky (takže různí pacienti dostávali různé dávky) nebo ve kterých byli léčeni někteří kontrolní pacienti. Vyloučili jsme také studie testující léky pouze v kombinaci s jinými léky, zkřížené studie s nerandomizovaným pořadím období léčby a placeba a studie nabírající pacienty se srdečním selháním nebo akutním infarktem myokardu (ale jinak jsme zahrnuli studie bez ohledu na onemocnění účastníků).28 Studie nebyly vyloučeny, pokud podobný podíl léčených a placebových účastníků užíval kromě testovaného léku i jiné léky snižující krevní tlak, i když téměř ve všech studiích se tak nestalo. Ve studiích, v nichž byly zveřejněny počty léčených a placebových účastníků hlásících bolesti hlavy v průběhu trvání studie, jsme tyto údaje zaznamenali. Zaznamenali jsme také snížení systolického a diastolického krevního tlaku jako změnu krevního tlaku vsedě nebo vleže v léčené skupině minus krevní tlak v placebové skupině (ve zkřížených studiích krevní tlak na konci léčby minus krevní tlak na konci placeba).

Údaje byly analyzovány pomocí statistického softwaru STATA. Studie s paralelními skupinami a zkřížené studie poskytly podobné výsledky, proto jsme je sloučili. Výsledky byly analyzovány na základě principu intention-to-treat. Odhady poměru šancí na vznik bolesti hlavy u účastníků, kterým byla přidělena aktivní léčba, a účastníků, kterým bylo přiděleno placebo, z jednotlivých studií byly kombinovány pomocí modelu náhodných efektů založeného na metodě DerSimoniana a Lairda.30 Heterogenitu jsme testovali pomocí testovací statistiky I2 navržené Higginsem a Thompsonem.31

Provedli jsme 2 další rešerše v databázích. K identifikaci randomizovaných placebem kontrolovaných studií preventivního účinku léků snižujících krevní tlak u pacientů s migrénou jsme kombinovali názvy jednotlivých léků nebo tříd léků s migrénou, vše jako termíny MeSH nebo textová slova. Pro identifikaci observačních studií souvislosti mezi krevním tlakem a bolestí hlavy jsme kombinovali termíny hypertenze nebo krevní tlak s bolestí hlavy.

Výsledky

Tabulka 1 shrnuje podrobnosti o 94 identifikovaných studiích. Tabulka 2 uvádí snížení krevního tlaku a výskyt bolestí hlavy podle třídy léku snižujícího krevní tlak se souhrnnými odhady pro 4 třídy léků dohromady. V průměru za 94 studií snížila léčba systolický a diastolický krevní tlak o 9,4, resp. 5,5 mm Hg, upraveno o změnu ve skupinách s placebem. Bolest hlavy hlásilo o třetinu méně osob v léčené skupině než ve skupině s placebem (poměr šancí 0,67; 95% CI, 0,61 až 0,74; P<0,001). Statisticky vysoce významné (P<0,001) bylo také snížení výskytu bolesti hlavy ve studiích každé ze 4 tříd léků snižujících krevní tlak.

Samostatná analýza studií s paralelním a zkříženým designem ukázala statisticky významné snížení výskytu bolesti hlavy v léčených skupinách ve srovnání s placebem v obou případech. V 84 studiích s paralelní skupinou hlásilo bolest hlavy v průměru o 33 % méně léčených účastníků než účastníků s placebem (95% CI, 26 až 39; P<0,001) a v 10 studiích se zkříženým uspořádáním o 45 % méně účastníků (95% CI, 5 až 68 %; P=0,03). Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi oběma, což potvrzuje platnost kombinované statistické analýzy.

Obrázek shrnuje údaje z jednotlivých studií. Pro každou ze 4 tříd léčiv snižujících krevní tlak (thiazidy, β-blokátory, inhibitory ACE, antagonisté receptoru angiotenzinu II) je uveden samostatný datový bod pro každou z větších studií (>10 účastníků hlásících bolest hlavy); menší studie jsou sloučeny do jednoho datového bodu. Tento obrázek ukazuje, že téměř všechny jednotlivé studie zaznamenaly směrově nižší výskyt bolestí hlavy u osob, kterým byly přiděleny léky snižující krevní tlak, než u placeba. V 17 jednotlivých studiích byl výskyt bolesti hlavy statisticky významně nižší v léčených skupinách než ve skupinách s placebem (na obrázku je lze identifikovat jako ty, u nichž 95% CI nepřekračuje linii jednoty); pouze v 1 studii byl výskyt bolesti hlavy významně nižší ve skupinách s placebem. Tyto výsledky a počty pacientů s bolestmi hlavy v jednotlivých studiích (viz obrázek) ukazují, že celková souvislost nevyplývá z malého počtu studií. Vynechání několika studií s nejextrémnějšími výsledky z analýz citlivosti mělo triviální účinky.

U diastolického krevního tlaku byl napříč studiemi zjištěn statisticky významný vztah mezi dávkou a odpovědí (tj. větší snížení bolestí hlavy ve studiích přinášejících větší snížení diastolického krevního tlaku). Snížení výskytu bolestí hlavy bylo v průměru o 13 % větší (95% CI, 5 % až 20 %; P=0,01) ve studii s větším snížením diastolického krevního tlaku o 5 mm Hg, ale tento vztah závisel na vlivu jediné studie s odlehlým výsledkem a byl slabší při vynechání této studie (snížení bolestí hlavy o 8 % větší; 95% CI, 0 až 17 %; P=0,06). Nebyl zjištěn žádný vztah se systolickým krevním tlakem. Analýza však neměla dostatečnou statistickou sílu k prokázání vztahu mezi dávkou a odpovědí, protože ve všech studiích byl testován jediný lék snižující krevní tlak oproti placebu, takže mezi jednotlivými studiemi byly malé rozdíly v dosaženém snížení krevního tlaku.

Mezi studiemi byla významná heterogenita v poměrném snížení bolestí hlavy v léčených skupinách (χ293=124; P=0,01). To může částečně odrážet výše uvedenou tendenci k většímu snížení bolestí hlavy při větším snížení diastolického krevního tlaku. Kromě toho se objevil náznak heterogenity mezi 4 třídami léků snižujících krevní tlak (χ23=7,4; P=0,06), což odráží větší účinek β-blokátorů než ostatních 3 tříd léků (viz obrázek). Snížení bolesti hlavy při snížení krevního tlaku nesouviselo s věkem.

Absolutní rozdíl v podílu osob hlásících bolest hlavy mezi léčenou a kontrolní skupinou byl v průměru 3,5 % (95% CI, 2,8 až 4,1; P<0,001); tj. léčba zabránila bolesti hlavy u 3,5 %, tj. přibližně u 1 osoby z 30. Absolutní rozdíl v prevalenci mezi léčenou a placebovou skupinou se však zvyšoval s prevalencí v placebové skupině (r=0,66, P<0,001). Výše uvedené relativní snížení (o jednu třetinu) má tu výhodu, že je nezávislé na prevalenci bolestí hlavy v placebové skupině (snížení krevního tlaku mělo tendenci snižovat bolesti hlavy o konstantní podíl jejich stávající prevalence).

Diskuse

Z 94 randomizovaných placebem kontrolovaných studií vyplývá, že léky snižující krevní tlak snižují prevalenci bolestí hlavy o třetinu, což je vysoce statisticky významný výsledek. Tento výsledek nelze rozumně vysvětlit ani náhodou, ani zkreslením. Zejména je nepravděpodobné, že by došlo k publikačnímu zkreslení, kdy studie prokazující snížení prevalence bolestí hlavy byly publikovány s větší pravděpodobností než jiné studie. Mnoho studií v našem původním souboru údajů28 neuvádělo bolesti hlavy, ale bylo to proto, že uváděly pouze příznaky, které byly rozpoznány jako způsobené léky, nebo příznaky nezaznamenávaly. V 94 studiích, v nichž byly bolesti hlavy uváděny, byly tyto údaje mezi tabulkovými údaji o několika běžných příznacích; na bolesti hlavy nebo na skutečnost, že byly v léčené skupině méně časté, nebyl kladen zvláštní důraz. Při kontrole trychtýřových grafů z hlediska asymetrie nebo při provedení Eggerova testu32 nebyly zjištěny žádné známky publikačního zkreslení, ačkoli tyto testy, založené na prokázání toho, že menší studie jsou pravděpodobněji pozitivní, jsou relativně necitlivé.

Tato metaanalýza tedy ukazuje, že léky snižující krevní tlak zabraňují bolestem hlavy. Zajímavé je, že již bylo potvrzeno, že 1 formě bolesti hlavy, a to migréně, léky snižující krevní tlak zabraňují. Randomizované placebem kontrolované studie provedené u pacientů s migrénou testující β-blokátory,33-36 inhibitory ACE,37 antagonisty receptoru pro angiotenzin II38 a blokátory kalciových kanálů39-41 (randomizované studie s thiazidy jsme nenašli) ukazují statisticky vysoce významné snížení frekvence záchvatů migrény v léčených skupinách. Náš výsledek z 94 studií, že léky snižující krevní tlak mají obecný účinek v prevenci bolestí hlavy, rozšiřuje profylaktický účinek nad rámec samotné prevence migrény.

Zda je prevence bolestí hlavy způsobena snížením krevního tlaku nebo samostatnými farmakologickými účinky léků jinými než snížením krevního tlaku, není vyřešeno. Zdá se pravděpodobné, že účinek je způsoben snížením krevního tlaku, protože snížení bolestí hlavy bylo statisticky významné (P<0,001) pro každou ze 4 tříd léků snižujících krevní tlak. Inhibitory ACE a antagonisté receptorů angiotenzinu II mají příbuzné účinky, ale tyto 2 třídy léků společně, thiazidy a β-blokátory nemají žádné identifikovatelné společné účinky, kterými by mohly zabránit bolestem hlavy, kromě snížení krevního tlaku (např. žádný rozpoznaný analgetický účinek). Bylo by třeba předpokládat, že každý z nich zabraňuje bolestem hlavy jiným způsobem. Účinek β-blokátorů mohl být větší než účinek ostatních léků (obrázek), což by mohlo odrážet rozpoznaný účinek β-blokátorů při snižování somatických projevů úzkosti, ale není známo, že by některá z ostatních tříd léků měla tento účinek společný. Pravděpodobným mechanismem účinku by měl být 1 účinek, který léky uznávají jako společný, a to snížení krevního tlaku.

Závěr, že léky snižující krevní tlak zabraňují bolestem hlavy, je pevný a závěr, že vyšší krevní tlak způsobuje bolesti hlavy, je pravděpodobný, ale není potvrzen observačními studiemi (většinou s průřezovým designem) o krevním tlaku a bolestech hlavy. Identifikovali jsme 16 takových studií: 4 prokázaly jasnou souvislost mezi krevním tlakem a bolestí hlavy, která byla statisticky významná,7-10 1 prokázala slabou souvislost,11 10 neprokázalo žádný náznak souvislosti,4,12-20 a 1 (největší) prokázala statisticky významnou inverzní souvislost.21

Vzhledem k těmto obecně negativním výsledkům jsme provedli průřezovou analýzu napříč placebovými skupinami 94 studií (bez ohledu na intervenci). Při nižším diastolickém krevním tlaku o 5 mm Hg se bolesti hlavy vyskytovaly v průměru o 17 % méně často (95% CI: – 31 % až 1 %), ale tato souvislost nedosáhla formálně statistické významnosti (P=0,06) a nebyla zjištěna žádná souvislost se systolickým krevním tlakem. Slabou pozorovanou asociaci v této a dalších studiích lze částečně přičíst náhodné chybě, jako jsou rozdíly mezi studiemi v kritériích pro definování epizody bolesti hlavy, a 2 zdrojům zkreslení, které rozmělní asociaci v průřezových studiích. Těmito zdroji zkreslení jsou regresní zkreslení (regression dilution bias) vyplývající z kolísání krevního tlaku u každé jednotlivé osoby42 a skutečnost, že některé studie ve statistické analýze neupravují věk, což vnáší zkreslení, protože krevní tlak se s rostoucím věkem zvyšuje, ale výskyt bolestí hlavy klesá.9,12,16,20

Zda jsou tyto faktory dostatečné k vysvětlení absence asociace v mnoha průřezových studiích, není jisté. Závěr, že 4 třídy léků snižujících krevní tlak snižují výskyt bolestí hlavy přibližně o třetinu (bez ohledu na mechanismus), je pevný, ale otázka, zda vyšší krevní tlak sám o sobě způsobuje bolesti hlavy, zůstává nevyřešena. Tato nejistota však nijak nesnižuje praktický přínos, který spočívá v tom, že rostoucí užívání těchto léků k prevenci kardiovaskulárních onemocnění zabrání bolestem hlavy u několika milionů lidí na celém světě.

Poznámky

.