Hipokampální skleróza (HS) neboli skleróza Ammonova rohu spočívá ve ztrátě neuronů v dentátovém jádře a pyramidové vrstvě hipokampu s variabilní gliózou. Rozeznávají se čtyři typy HS, z nichž nejčastější zahrnuje podpole CA4 (end folium) a CA1 (Sommerův sektor) pyramidové vrstvy. Tyto léze způsobují zmenšení hipokampu, které lze zjistit pomocí MRI. Kromě záchvatů se HS vyskytuje u významné části pacientů s Alzheimerovou chorobou a dalšími demencemi.

Patogeneze této léze je již více než 100 let předmětem sporu „slepice nebo vejce“. Někteří autoři navrhují, že HS je příčinou záchvatů, a jiní, že je důsledkem záchvatů. Zastánci prvního názoru tvrdí, že hipokampus je poškozen v raném věku porodním poraněním, komplikovanými febrilními záchvaty a dalšími událostmi a že toto poškození jej činí náchylným k záchvatům. Na rozdíl od neokortexu se hipokampus po narození dále vyvíjí a je vůči těmto poraněním zranitelnější. V některých případech TLE jsou v anamnéze febrilní záchvaty a jiné inzulty, ale ve většině případů nelze takovou anamnézu zjistit. Na druhé straně existuje také silná podpora pro myšlenku, že HS je sekundárním důsledkem záchvatů, zejména status epilepticus. Pokusy na zvířatech a pozorování u lidí ukazují, že i jediný záchvat může způsobit poškození neuronů a že toto poškození může nastat bez křečí, je kumulativní a koreluje s délkou trvání a závažností elektrické abnormality. HS se vyskytuje také u pacientů, kteří mají záchvaty v důsledku mozkových nádorů, kortikálních dysplazií a jiných mozkových lézí. Někteří pacienti se záchvaty a status epilepticus však HS nemají.