Abstrakt

Mesalamin má dobře zavedenou roli v léčbě ulcerózní kolitidy. Jeho role v léčbě Crohnovy choroby (CD) je však méně jasná. Studie hodnotící jeho terapeutický význam u CD přinesly jak pozitivní, tak negativní výsledky. Metaanalýzy situaci neobjasnily, pravděpodobně proto, že kombinovaly studie s různým designem. Tato diskuse kriticky zkoumá důkazy pro a proti použití mesalaminu u CD.

Komentáře a závěry

▪“Lži, zatracené lži a statistika“. Mark Twain nebo Benjamin Disraeli.

Stejně jako původní zdroj tohoto citátu je nejasný, tak je to i s mnoha studiemi, jejichž statistické závěry nám neposkytují jistotu, kterou hledáme.

Proč je hodnota 5-aminosalicyletu u Crohnovy choroby (CD) nejasná? Rozporuplné důkazy může vysvětlovat řada faktorů. Ne všechny studie používaly stejný design. Studie, které stratifikovaly pacienty s nedávným vzplanutím, čímž identifikovaly pacienty s největší pravděpodobností relapsu v krátkodobém horizontu, prokázaly přínos.1 Stratifikace pacientů do přiměřeně velkých skupin s onemocněním postihujícím různé anatomické oblasti může také identifikovat podskupiny s větší pravděpodobností odpovědi.2 Většina studií byla provedena ve specializovaných centrech a může zahrnovat nepřiměřený počet pacientů s těžším onemocněním a vylučovat mnoho pacientů s mírnějším onemocněním, kteří mohou tvořit větší část pacientů s CD v komunitě.

Které koncové ukazatele jsou nejdůležitější při posuzování účinnosti léků: remise, CDAI, slizniční hojení, spokojenost pacientů nebo vedlejší účinky? Tyto koncové body spolu nemusí vždy korelovat a i zdánlivě jednoduché koncové body, jako je remise, může být v praxi obtížné definovat.

Je třeba zvážit další aspekty kvality dostupných důkazů. Dobře navržené a provedené individuální studie nám poskytují jistotu o konkrétní skupině pacientů, která byla studována; metaanalýzy mohou být ve svých závěrech méně spolehlivé. Metaanalýzy často kombinují studie s různým designem, různými skupinami pacientů, různými primárními cíli a dokonce i různými formulacemi téhož léku. To má velký význam v oblasti 5-ASA, kde mají různé přípravky odlišný farmakologický profil a profil nežádoucích účinků.

Co znamená, když 50 % pacientů reaguje na lék, ale tato odpověď se statisticky významně neliší od placeba? Může to znamenat, že lék je skutečně neúčinný. Může to však také znamenat, že došlo k problému v designu studie; takových potenciálních chyb v designu je mnoho. Patří mezi ně chyba 2. typu s nedostatečným počtem studovaných pacientů. Případně populace pacientů nemusí zahrnovat pacienty, u nichž je pravděpodobné, že budou reagovat.

Když jsou některé studie pozitivní, ale jiné negativní, mají tyto studie stejnou váhu? Eduard Stange uvádí roli cyklosporinu u CD. Původní pozitivní studie3 používala vyšší dávku cyklosporinu a měla jiný design než následné negativní studie. Někteří zkušení kliničtí lékaři se domnívají, že tento lék má u CD terapeutickou roli; mají pozitivní studie, klinické zkušenosti a anekdoty nějakou hodnotu?“

Co je cílem při léčbě pacientů? Někteří pacienti usilují o zlepšení onemocnění, ale ne za každou cenu. Mnozí nemají rádi koncepci steroidů a silných imunosupresiv, nelíbí se jim vedlejší účinky těchto léků nebo se obávají jejich dlouhodobých účinků. Pokud se objeví náznak, že lék, který je bezpečný a má málo vedlejších účinků, je někdy účinný, má lékař určitou zodpovědnost nabídnout pacientovi tuto léčbu?“

Studie ukazují, že pokud má být 5-ASA použit k léčbě mírné formy CD nebo k udržení remise, jsou nutné vyšší dávky než při léčbě ulcerózní kolitidy. Současná doporučení, včetně nedávných doporučení ECCO, naznačují, že 5-ASA lze použít jako léčbu první volby. V současné době probíhají studie, které mají posoudit, zda je při léčbě CD a prevenci jejích komplikací nejúčinnější přístup „shora dolů“ (nejprve agresivní léčba), nebo „zdola nahoru“ (začít s mírnější, bezpečnější terapií).

Jak by mohli být v budoucnu identifikováni pacienti reagující na 5-ASA? Pomoci mohou nové sérové a tkáňové markery. Například nedávné studie peroxizomového proliferátorem aktivovaného receptoru gama naznačují, že hraje důležitou roli při zprostředkování účinku 5-ASA4; očekávají se další takové studie zabývající se rozdíly v aktivitě tohoto systému. Technologický pokrok může také umožnit identifikaci pacientů s mírným průběhem onemocnění; nedávné pokroky v zobrazování tenkého střeva pomocí kapslové bezdrátové endoskopie odhalily, že mesalazin může hojit léze Crohnovy choroby tenkého střeva.5 Důležitou nezodpovězenou klinickou otázkou zůstává také to, zda by se 5-ASA měl kombinovat se silnějšími imunosupresivy6.

Závěrem lze říci, že dostupné důkazy je třeba kriticky posoudit, přičemž největší důraz je třeba klást na kvalitní jednotlivé studie. Je třeba věnovat větší pozornost rozdílům mezi jednotlivými studiemi, protože tyto rozdíly mohou být klíčem k tomu, kteří pacienti mají z testované léčby prospěch. Je třeba zvážit metaanalýzy, ale je třeba si uvědomit jejich omezení. Na základě toho se domnívám, že mesalamin hraje v léčbě pacientů s CD svou roli a měl by být používán jako léčba první volby. Cílem by za těchto okolností mělo být identifikovat pacienty, u nichž se lék skutečně zdá být účinný při mírných recidivách nebo při udržování remise. Neměl by sloužit jako výmluva pro nepoužití agresivnější terapie v případě, že léčba 5-ASA selhala.

Poděkování

Tento článek navazuje na debatu, která se konala na setkání United European Gastroenterology Week v Praze v říjnu 2004. Tato debata byla sponzorována společností Ferring. Všichni 3 autoři byli konzultanty společnosti Ferring. Společnost Ferring neměla žádný podíl na obsahu tohoto článku.

Autorské poznámky

.