Kardiologická komunita se probouzí k bující epidemii diabetu II. typu a jeho společného průvodce, metabolického syndromu. Se zvyšující se ponderozitou americké populace narůstá morbidní konstelace obezity, hypertenze, glukózové intolerance, inzulínové rezistence a dyslipidemie (charakterizované hojnými lipoproteiny bohatými na triglyceridy (TG), nízkými hladinami ateroprotektivních lipoproteinů o vysoké hustotě , a malými, hustými lipoproteinovými částicemi o nízké hustotě).1 Průkopnické práce několika laboratoří nám poskytly patofyziologické poznatky pro pochopení některých cévních komplikací diabetu. Při hyperglykémii dochází neenzymatickým mechanismem ke konjugaci molekul glukózy s reaktivními postranními řetězci aminokyseliny lysinu na molekulách bílkovin (obrázek). Prostřednictvím řady dobře pochopených chemických reakcí může tato neenzymatická glykace nakonec vytvořit kondenzáty s vyšší molekulovou hmotností známé jako konečné produkty pokročilé glykace (AGE).2,3 Vznik karamelu z cukru poskytuje pro tento proces jednoduchou analogii. Tyto reakce mohou být poměrně rozsáhlé – probíhají uvnitř i vně buňky a chemicky modifikují a potenciálně mění funkce nejen proteinů, ale i lipidů a nukleových kyselin.

Výzkumníci si uvědomují hromadění makromolekul modifikovaných AGE již mnoho let. Nedávné objevy však poskytly novou souvislost mezi AGE-modifikovanými proteiny a změněným chováním buněk podílejících se na arteriálním onemocnění. Stern a jeho kolegové charakterizovali povrchový buněčný receptor pro AGE (RAGE).2 Řada skupin prokázala, že zapojení RAGE může aktivovat zánětlivé funkce endoteliálních buněk, buněk hladkého svalstva a makrofágů, tedy buněčných typů, které se úzce podílejí na aterogenezi. Zapojení RAGE může také zvýšit oxidační stres. Kromě vazby AGE může RAGE vázat cytokiny rodiny S100/kalgranulinu, což poskytuje další spojení mezi expresí RAGE a zánětem, což je proces, který nyní považujeme za zásadní při vzniku a komplikaci aterosklerotických lézí.

Předtím Schmidt, Stern a kolegové prokázali, že přerušení signalizace AGE u myší náchylných k ateroskleróze infuzí návnady, rozpustné formy RAGE, snížilo tvorbu nového ateromu. V tomto čísle časopisu Circulation tato skupina nyní ukazuje, že podávání rozpustné RAGE může zastavit progresi již vytvořeného ateromu.4 Tato léčba zmenšuje velikost lézí a také mění kvalitativní charakteristiky plaků, které svědčí o snížení zánětu a zvýšení „stability“.5 Inhibice signalizace RAGE snižuje hladiny proteináz rozkládajících matrix a zvyšuje hladiny intersticiálního kolagenu, klíčového ochránce integrity vláknitého uzávěru plaku. Tyto nové důležité experimenty nejenže rozšiřují naše znalosti o patofyziologii experimentální aterosklerózy u těchto diabetických myší náchylných k ateroskleróze, ale také ukazují na nový terapeutický cíl, který je značně zajímavý vzhledem k epidemii diabetických cévních onemocnění, s níž se nyní potýkáme.

Tvorba AGE pravděpodobně souvisí s úrovní glykémie. Náš běžně používaný klinický index kontroly glykémie, hemoglobin A1C, totiž měří protein (hemoglobin), který prošel neenzymatickou glykací, a koreluje s hladinou AGE. Léčba, která snižuje hladinu cukru v krvi, snižuje hladinu tohoto indikátorového glykovaného proteinu. Vzhledem k této souvislosti mezi kontrolou glykémie a ligandy pro RAGE lze logicky předpokládat, že přísná kontrola glykémie bude chránit před diabetickými cévními komplikacemi. Několik významných klinických studií skutečně prokázalo, že přísná kontrola glykémie významně snižuje výskyt mikrovaskulárních komplikací diabetu, jako je nefropatie, retinopatie a neuropatie.6-9

Pravděpodobná hypotéza, že přísná kontrola glykémie by stejně tak snížila riziko makrovaskulárních komplikací diabetu, jako je infarkt myokardu, však dosud unikala širokému klinickému důkazu. Řada dobře provedených klinických studií, jako jsou mimo jiné University Group Diabetes Program (UGDP) a United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), zjistila pouze omezený, pokud vůbec nějaký, vztah mezi kontrolou glykémie a makrovaskulárními projevy diabetu (tabulka 1).6-9 Naproti tomu četné studie soustavně ukazují, že farmakologické intervence zaměřené na dyslipidémii a hypertenzi spojené s diabetem II. typu mohou u těchto pacientů riziko makrovaskulárních komplikací výrazně snížit. Zdá se tedy, že cíl prokázat, že kontrola glykémie může snížit i riziko srdečního infarktu nebo cévní mozkové příhody, je stále nedosažitelný.8,9

Klinické studie ukazují, že přísná kontrola glykémie předchází mikrovaskulárnímu onemocnění ve větší míře než makrovaskulárním projevům. K tomuto rozdílu může přispívat více faktorů (tabulka 2). Dosud provedené studie dost možná jen neměly dostatečnou sílu k vyřešení této otázky, protože často ukazují trend ke snížení kardiovaskulárních příhod, ale nedosahují statistické významnosti. V rameni s intenzivní antidiabetickou léčbou v UKPDS bylo skutečně zaznamenáno 16% snížení výskytu infarktu myokardu (IM) (P=0,052). I když k tomuto možnému glukózovému paradoxu přispívá nedostatečné posilování, zdá se, že současná antidiabetická léčba neodpovídá vlivu léčby, jako jsou statiny nebo přerušení signalizace angiotenzinu II (tabulka 1).

K neschopnosti prokázat snížení makrovaskulárních koncových bodů mohou přispívat i specifické intervence použité ke snížení glykémie. U některých antidiabetických léčebných postupů mohou nežádoucí účinky vyvážit potenciální přínosy. Obecně se intervence, které zvyšují přísun inzulinu (např. samotný inzulin a sulfonylurey), ukázaly jako méně slibné pro omezení kardiovaskulárních komplikací než ty, které zlepšují využití glukózy nebo snižují inzulinovou rezistenci. V jednom rameni UKPDS totiž monoterapie metforminem snížila výskyt infarktu myokardu o 39 % (P≈0,01) v podskupině pacientů s nadváhou, což se neprojevilo u pacientů, kteří potřebovali metformin plus sulfonylureu nebo inzulin.10 Thiazolidindiony („glitazony“) jsou značně slibné jako inzulinové senzitizéry a zaslouží si pečlivé klinické hodnocení z hlediska kardiovaskulárního přínosu.11

Možná příliš krátké trvání nebo příliš pozdní zavedení lepší kontroly glykémie vysvětluje nedostatečný účinek na konečné body související s aterosklerózou u pacientů s diabetem. Víme, že metabolické odchylky u diabetu II. typu předcházejí rozvoji upřímného diabetu o mnoho let. Hyperglykémie tedy může postupně působit škody v průběhu času takovým způsobem, že doba intervence poskytovaná v klinických studiích nestačí ke zvrácení jejího pustošení. Během podobně dlouhé doby léčby (3 až 5 let) však mohou jiné intervence snížit výskyt makrovaskulárních příhod, jak se ukázalo u statinů, fibrátů a látek narušujících signalizaci angiotenzinu II.

Očekávání, že přísná kontrola glykémie sama o sobě může zmírnit aterosklerózu u diabetu II. typu, nebere v úvahu mnohočetnost přispívajících metabolických a zánětlivých faktorů (obrázek). Tuková tkáň sama o sobě může uvolňovat prozánětlivé podněty, které mohou dobře vytvářet „ozvěny“ na úrovni stěny tepny.12 Navíc tumor nekrotizující faktor-α a další prozánětlivé cytokiny produkované adipocyty mohou zvýšit produkci fibrinogenu a inhibitoru aktivátoru plazminogenu v játrech, což vychýlí hemostatickou rovnováhu ve stěně cévy směrem k trombóze. Tyto cytokiny mohou vyvolat produkci C-reaktivního proteinu z hepatocytů. C-reaktivní protein může nejen značit riziko cévních komplikací, ale může se také podílet jako prozánětlivý mediátor13 a dokonce předpovídat vznik nového diabetu.14

Komplexní vzorec dyslipidemie, který se běžně vyskytuje u diabetu II. typu, může navíc podporovat arteriální zánět, a tím i aterogenezi. Ačkoli pacienti s diabetem II. typu mají často průměrnou hladinu LDL, typické jsou pro ně kvalitativní abnormality těchto částic. Malé, husté LDL typické pro diabetes II. typu mají zvláštní náchylnost k oxidační modifikaci, a tedy ke spuštění zánětu. Lipoproteiny bohaté na TG, jako jsou lipoproteiny s velmi nízkou hustotou β, mohou také podněcovat zánět aktivací transkripčního faktoru NF-κB, který je organizátorem exprese prozánětlivých genů souvisejících s aterogenezí.15 Nízké hladiny HDL připravují cévní stěnu o ochranné částice, které podporují vyplavování lipidů z arteriální stěny a nesou antioxidační enzymy. Multifaktoriální komplexnost diabetického cévního onemocnění tak může znemožnit schopnost přísné kontroly glykémie předejít aterosklerotickým příhodám. Ačkoli studie Bucciarelliho a spol.4 naznačuje důležitou roli RAGE v progresi ateromu, musíme nicméně uznat, že léčba diabetického makrovaskulárního onemocnění vyžaduje mnohem více než jen pozornost věnovanou glykémii.

Přestože se těšíme na probíhající a budoucí studie se stávajícími antidiabetiky a na vývoj nových léčebných postupů pro diabetické makrovaskulární onemocnění, nesmíme zapomínat na zavádění dnes známých léčebných postupů, které zabraňují cévním komplikacím diabetu. K osvědčeným strategiím patří řešení protrombotického stavu pomocí aspirinu, léčba dyslipidemie na hodnoty, na které se zaměřují národní doporučení, a dosažení cílových hodnot krevního tlaku 130/85 mm Hg, jak nařizuje Americká diabetologická asociace.9 Nefarmakologické úpravy životního stylu, i když jsou v praxi obtížně dosažitelné, mohou působivě zlepšit metabolické proměnné u diabetu II. typu korelující s kardiovaskulárními příhodami. Na základě vzrušujících a nových výzkumných cest, jaké představuje práce Bucciarelliho et al,4 se můžeme těšit na „věk AGE“ jako budoucí cíl terapie. Kromě glukózového paradoxu čelíme i „léčebnému paradoxu“: nedostatečnému přijetí terapií, které mohou zlepšit makrovaskulární konečné body u diabetu. Přestože očekáváme zítřejší pokroky, musíme dnes s intenzivnějším zápalem implementovat naše současná preventivní doporučení, abychom snížili rostoucí zátěž kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s diabetem.

Názory vyjádřené v tomto editorialu se nemusí nutně shodovat s názory editorů nebo American Heart Association.

Poznámky

.