Přibližně čtvrtina pacientů s městnavým srdečním selháním (MSS) má na povrchovém EKG prodloužený interval QRS (≥120 ms).1 Souběžně s tím se u mužů s kompletní blokádou ramének (BBB) prospektivně zvyšuje výskyt MSS.2 Kromě toho je prodloužený elektrokardiografický interval QRS spojen se zvýšenou echokardiografickou hmotností levé komory (LK) v příčném řezu u jedinců bez předchozí anamnézy CHF nebo infarktu myokardu (IM).3 Tato pozorování zvyšují možnost, že prodloužení trvání QRS může být markerem nepříznivé komorové remodelace. Prodloužení QRS se skutečně stalo předmětem intenzivního výzkumu, protože srdeční resynchronizační terapie se objevila jako terapeutická možnost u pacientů se srdečním selháním, kteří mají trvání QRS ≥ 130 ms.4 Bylo zjištěno, že srdeční resynchronizační terapie snižuje morbiditu4 a mortalitu5 a zvrátí remodelaci LK u pacientů se srdečním selháním.6

Není však jasné, zda je souvislost kompletní BBB se zvýšeným rizikem CHF2,7 způsobena větší zátěží rizikovými faktory,2,8 důsledkem související vyšší hmotnosti LK3,9,10 nebo systolické dysfunkce,11 nebo zda ji lze přičíst dyssynchronní kontrakci.2,11,12 Není také jisté, zda menší stupně prodloužení QRS (<120 ms) předznamenávají budoucí riziko CHF.

Předpokládali jsme, že s rostoucím elektrokardiografickým intervalem QRS existuje gradient rostoucího rizika CHF a že souvislost intervalu QRS s rizikem CHF může být zprostředkována zvýšenou hmotností LK a/nebo asymptomatickou systolickou dysfunkcí LK.3,9-11 V souladu s tím jsme zkoumali vztah délky trvání QRS na rutinním EKG k incidenci CHF při následném sledování na velkém komunitním vzorku.

Metody

Design a výběrová kritéria Framingham Heart Study byly popsány již dříve.13 Do studie byli zařazeni jedinci z původní kohorty, kteří se zúčastnili 16. (1979-1981) nebo 17. (1982-1984) dvouletého cyklu vyšetření a při těchto vyšetřeních měli k dispozici počítačový záznam EKG (n=2081). EKG záznamy byly získány u účastníků během dvou po sobě jdoucích cyklů (od poloviny 16. vyšetření do počáteční části 17. vyšetření). Při každém vyšetření byla účastníkům odebrána anamnéza, provedeno fyzikální vyšetření včetně měření krevního tlaku, antropometrie a laboratorní posouzení rizikových faktorů. Účastníci také podstoupili transtorakální echokardiografii ve 2D řízeném M-módu při cyklu vyšetření 16.

Při vstupních vyšetřeních jsme vyloučili osoby z následujících důvodů: prevalentní CHF (podle Framinghamských kritérií, viz níže; odkaz 14) nebo infarkt myokardu nebo užívání antiarytmik či předchozí implantace trvalého kardiostimulátoru (n=187). Po vyloučení zůstalo způsobilých 1759 účastníků (1113 žen). Od všech účastníků byl získán informovaný souhlas a studie byla schválena Institutional Review Board při Boston Medical Center.

Zjištění CHF

Všichni účastníci Framinghamské studie jsou průběžně sledováni z hlediska rozvoje příhod kardiovaskulárních onemocnění, včetně CHF. Panel 3 zkušených vyšetřovatelů přezkoumává všechny lékařské záznamy za účelem posouzení podezření na příhody kardiovaskulárních onemocnění. Diagnóza první epizody CHF je založena na kritériích Framingham Heart Study,14 která mají vysokou specifičnost pro detekci CHF.15 Pro definici epizody CHF byla použita přítomnost 2 hlavních nebo 1 hlavního a 2 vedlejších kritérií. Kritéria byla připsána CHF pouze v případě, že neexistovalo alternativní vysvětlení symptomů a příznaků jinými zdravotními stavy (např. cirhózou, selháním ledvin nebo chronickým plicním onemocněním).

Elektrokardiografická měření

Při vstupních vyšetřeních bylo pořízeno počítačové EKG na 3kanálovém simultánním systému (Marquette Electronics). Standardní 12svodová konfigurace a ortogonální svody XYZ byly zaznamenány v analogové podobě a digitalizovány a čteny programem IBM Bonner (V2).16 Program analyzoval všech 12 svodů a měřil maximální trvání QRS s přesností na 2 ms.

Při každém dalším dvouletém vyšetření byl získán standardní 12svodový počítačový klidový EKG. EKG při těchto návštěvách interpretoval lékař studie Heart Study a na základě vyhodnocení všech 12 svodů byla zaznamenána maximální doba trvání QRS s přesností na 10 ms.

K kategorizaci BBB byla použita následující kritéria prosazovaná pracovní skupinou Světové zdravotnické organizace17: levá BBB (LBBB) byla definována jako QRS ≥120 ms, nepřítomnost Q vln a přítomnost široce zaříznutých R vln ve V5 a V6; přítomnost monofázických QS ve V1 a V2 a nepřítomnost sekundárních R vln ve V1.17 Kritéria použitá pro pravou BBB (RBBB) byla trvání QRS ≥120 ms; široké, vroubkované R vlny (vzory rsr′, rsR′ nebo rSR′) ve V1 a V2; a široké, hluboké a vroubkované S vlny ve V5 a V6.17 Všechny EKG s QRS ≥120 ms, které nesplňovaly kritéria pro LBBB nebo RBBB, byly klasifikovány jako „neurčité“.17

Echokardiografická měření

Všichni účastníci podstoupili rutinní transtorakální echokardiografii ve 2D řízeném M-módu v 16. cyklu vyšetření. U účastníků s počítačovým elektrokardiografickým měřením při 17. vyšetření jsme použili echokardiografické údaje z 16. vyšetření (≈2 roky předtím). Všechna echokardiografická měření byla získána technikou „leading edge“.18 Hmotnost LK byla vypočtena podle standardizovaného vzorce.19 Jako ukazatel systolické funkce LK bylo použito frakční zkrácení LK (FS), přičemž hodnota <0,29 indikuje systolickou dysfunkci.20

Statistické analýzy

Primárním výsledkem zájmu byl výskyt první epizody FS při sledování do prosince 2003.

Délka QRS jako kategoriální proměnná

Definovali jsme 3 kategorie intervalu QRS17: <100 ms (referenční), 100 až 119 ms (neúplná BBB) a ≥120 ms (úplná BBB). Četnost příhod CHF byla vypočtena na 1000 osoboroků pro každou kategorii QRS a také podle typu BBB. Pro znázornění vztahu výchozích kategorií QRS k přežití bez CHF byly odhadnuty Kaplanovy-Meierovy křivky. Ověřili jsme, že byl splněn předpoklad proporcionality rizik.

Multivariabilní Coxova regrese proporcionálních rizik21 byla použita k porovnání výskytu CHF u účastníků s neúplnou BBB a úplnou BBB s výskytem u osob s normálním trváním QRS (referenční skupina). Testovali jsme také trend k nárůstu CHF napříč 3 kategoriemi QRS. Byly vyhodnoceny dvě sady regresních modelů s úpravou pro: (1) věk a pohlaví a (2) věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), kuřácký status, diabetes mellitus, systolický krevní tlak, užívání antihypertenzní léčby, onemocnění chlopní (≥ stupeň 3/6 systolického šelestu nebo jakýkoli diastolický šelest při fyzikálním vyšetření) a infarkt při sledování. Všechny kovariáty, včetně kategorie trvání QRS, byly modelovány jako proměnné závislé na čase; hodnoty byly aktualizovány každé 2 roky na základě pozorování získaných při rutinních vyšetřeních v rámci studie Heart Study.

Provedením dalších analýz jsme zjišťovali, zda je potenciální souvislost intervalu QRS s výskytem CHF zprostředkována zvýšenou hmotností LK3,9,10 nebo systolickou dysfunkcí LK11,22 . Nejprve jsme zopakovali všechny analýzy po vyloučení jedinců s FS <0,29 (tab. 3, model 2). Poté jsme zopakovali analýzy v dříve uvedené podskupině s úpravou na výchozí hmotnost LK (jako spojitou proměnnou) kromě všech ostatních kovariát (všechny kovariáty modelované jako proměnné závislé na čase jiné než hmotnost LK; tab. 3, model 3). Nakonec jsme zopakovali výše uvedené analýzy, ale s dodatečnou úpravou pro výchozí FS jako spojitou proměnnou (tabulka 3, model 4).

Výchozí doba trvání QRS jako spojitá proměnná

Vyhodnotili jsme Coxovy modely s výchozí dobou trvání QRS modelovanou jako spojitá proměnná (logaritmicky transformovaná pro normalizaci distribuce). Byly vyhodnoceny dvě sady modelů s úpravou na následující faktory: (1) věk a pohlaví a (2) všechny ostatní kovariáty na počátku (jak je uvedeno výše). Na rozdíl od kategorií QRS jsme každé 2 roky neaktualizovali kontinuální hodnoty trvání QRS, protože při následných vyšetřeních se nepoužíval stejný program IBM pro měření QRS; jak již bylo uvedeno, měření při následných vyšetřeních se prováděla s přesností na 10 ms, zatímco měření při výchozích vyšetřeních se prováděla s přesností na 2 ms.

Pro získání poznatků o potenciální nelinearitě asociací mezi trváním QRS a rizikem CHF jsme zkoumali zobecněné aditivní Coxovy modely s použitím penalizovaných splajnů.23 Analýza pomocí splajnů umožňuje zkoumat vztah mezi trváním QRS a rizikem CHF přesněji než standardní analýzy pomocí kategorií QRS, které nemusí dostatečně popisovat trendy v datech a nevyužívají efektivně informace v rámci kategorie.24

Další analýzy

Modifikace účinku

Vyhodnotili jsme modifikaci účinku podle věku (< versus ≥70 let), pohlaví, BMI (< versus ≥30 kg/m2) a hypertenze zahrnutím příslušných interakčních členů do multivariačních modelů testujících rostoucí trend napříč kategoriemi trvání QRS.

Trvání QRS v normálním rozmezí a výskyt CHF

Když se primární analýzy zaměřily na celý rozsah hodnot QRS, provedli jsme doplňkové analýzy, abychom zjistili, zda je přítomen gradient zvyšujícího se rizika CHF pro trvání QRS v normálním rozmezí (<100 ms). Za tímto účelem jsme použili časově závislé analýzy, v nichž byli jedinci s QRS <100 ms rozděleni při každém dvouletém vyšetření do 2 skupin: QRS ≤80 ms (referenční) a QRS >80 ms.

Typ BBB na počátku a výskyt CHF

Zkoumali jsme také, zda se výskyt CHF liší podle typu BBB na počátku v Coxových modelech (s úpravou na základní klinické kovariáty a MI při sledování), které porovnávaly jedince s levým, pravým a neurčitým BBB (jak je definováno výše) s referenční skupinou (interval QRS <100 ms).

Typ srdečního selhání spojený s výchozí kategorií trvání QRS

Pro získání poznatků o typu srdečního selhání (systolické versus diastolické) spojeného s kategoriemi QRS jsme přezkoumali echokardiografické zprávy u podskupiny účastníků, u nichž bylo provedeno hodnocení systolické funkce LK do 30 dnů od jejich první hospitalizace pro CHF v současném časovém období (1989-1998). Předpokládalo se, že příčinou CHF je systolická dysfunkce, pokud odhadovaná ejekční frakce LK (LVEF) získaná z hospitalizačních záznamů byla <0,50, zatímco ejekční frakce ≥0,50 byla považována za odpovídající diastolickému CHF.25

Všechny analýzy byly provedeny pomocí SAS.26 Zobrazení poměru rizik upraveného pro více proměnných na logaritmické stupnici v závislosti na trvání QRS bylo vytvořeno pomocí programu S-Plus. Za statisticky významnou byla považována dvoustranná hodnota P <0,05.

Výsledky

Základní charakteristiky našeho vzorku jsou zobrazeny v tabulce 1. Prevalence hypertenze se zvyšovala napříč kategoriemi trvání QRS.

Výskyt CHF při sledování

Během sledování (průměr 12,7 let; rozmezí 0,4 až 22,3 let) se u 324 účastníků (205 žen) vyvinula CHF, z toho u 231 (17,3 %) z 1339 osob ve skupině s normálním QRS, u 62 (20,2 %) z 307 osob s neúplnou BBB a u 31 (27,4 %) ze 113 účastníků s úplnou BBB. Přežití bez CHF se snižovalo se zvyšující se výchozí kategorií trvání QRS (obrázek 1; log-rank P<0,0001). Míra výskytu CHF se zvyšovala napříč kategoriemi trvání QRS odstupňovaně u obou pohlaví (tabulka 2). Anamnéza předcházejícího infarktu do 1 týdne od vzniku CHF byla přítomna u 57 (24,7 %) z 231 příhod CHF ve skupině s normálním trváním QRS, u 10 (16,1 %) z 62 příhod CHF ve skupině s neúplným BBB a pouze u 4 (12,9 %) z 31 příhod CHF ve skupině s úplným BBB.

Multivariabilní modely s kategoriemi trvání QRS

V multivariabilních časově závislých Coxových modelech (kovariáty a kategorie trvání QRS aktualizované každé 2 roky) byla neúplná BBB spojena s 1. rizikem.43násobným rizikem CHF (P=0,03), zatímco u jedinců s kompletní BBB bylo riziko CHF 1,74násobné (P<0,001) ve srovnání s referenční skupinou (tabulka 3, model 1). Odstupňované zvýšení rizika CHF napříč kategoriemi QRS bylo potvrzeno v trendových modelech.

Ve výchozím stavu mělo 1091 jedinců (62 %) údaje o echokardiografickém FS. Porovnali jsme skupinu jedinců s adekvátními echokardiogramy s jedinci s neadekvátními echokardiogramy a pozorovali jsme podobnou míru výskytu CHF celkově i ve 3 kategoriích QRS (údaje nejsou uvedeny). V analýzách 1070 jedinců s FS ≥ 0,29 (po vyloučení 21 jedinců se sníženou FS) zůstaly výsledky našich primárních analýz robustní (tab. 3, model 2). Při dodatečné úpravě na základní hmotnost LK a FS postupně (tab. 3, modely 3 a 4) se souvislost úplné BBB s rizikem CHF zachovala, ale vztahy neúplné BBB k riziku CHF se staly hraničně statisticky významnými. V těchto modelech zůstalo odstupňované zvýšení rizika CHF napříč kategoriemi QRS robustní (trend napříč kategoriemi, tabulka 3, modely 3 a 4).

Multivariabilní modely s výchozí délkou trvání QRS jako spojitou proměnnou

V multivariabilních modelech s výchozí délkou trvání log-QRS modelovanou jako spojitá proměnná se výskyt CHF zvyšoval s delším intervalem QRS v modelech upravených podle věku a pohlaví a v multivariabilních modelech (HR na SD, 1,23; 95% CI, 1,08 až 1,38; P<0,001). Zvýšení log-QRS o 1 SD (0,15) odpovídá 1,2násobnému prodloužení trvání QRS v původních jednotkách, tedy přibližně 20ms přírůstku; může tedy představovat prodloužení z 80 na 100 ms nebo ze 100 na 120 ms. Zkoumání regresních splajnů prokázalo nárůst rizika CHF se zvyšující se základní dobou trvání QRS, která byla strmější pro hodnoty QRS ≥ 100 ms (obr. 2).

Další analýzy

Modifikace účinku

Nebyla zjištěna žádná modifikace účinku podle pohlaví, BMI nebo stavu hypertenze. Při stratifikaci našeho vzorku do 2 věkových skupin (<70 versus ≥70 let) zůstala souvislost trvání QRS s výskytem CHF statisticky významná u osob ve věku ≥70 let (HR na přírůstek SD v log QRS, 1,26; 95% CI, 1,07 až 1,48; P=0,005), ale byla oslabena u osob <70 let (HR na přírůstek SD v log QRS, 1,13; 95% CI, 0,96 až 1,34; P=0,13).

Trvání QRS v normálním rozmezí (<100 ms) a výskyt CHF

Typ BBB na počátku a výskyt CHF

Mezi jedinci s kompletní BBB na počátku, s LBBB byl výskyt CHF nejvyšší, u osob s RBBB nejnižší a u osob s neurčitou BBB byl výskyt CHF střední (tabulka I, dostupná v online dodatku na http://www.hypertensionaha.org). Ve vícerozměrných analýzách byly LBBB a neurčitá BBB spojeny s vyšším výskytem CHF (upravený HR, 4,45; 95% CI, 2,33 až 8,51 pro LBBB; P=0,0001; upravený HR, 2,18; 95% CI, 1,13 až 4,20 pro neurčitou BBB; P=0,02), zatímco jedinci s RBBB neměli statisticky významné zvýšené riziko CHF (upravený HR, 1,73; 95% CI, 0,93 až 3,21; P=0,02).08) ve srovnání s osobami s trváním QRS <100 ms.

Typ srdečního selhání spojený s výchozí kategorií trvání QRS

V průzkumných analýzách jsme hodnotili 82 účastníků (25 % případů CHF), kteří podstoupili echokardiografické hodnocení do 30 dnů od své první hospitalizace pro CHF (s použitím odhadů LVEF z hospitalizačních záznamů). Z těchto případů CHF mělo 64 % (37 z 58) ve skupině s normálním trváním QRS, 50 % (7 ze 14) ve skupině s neúplným BBB a 50 % (5 z 10) v kategorii s úplným BBB LVEF <0,50.

Diskuse

Principal Findings

Naše hlavní zjištění jsou tři. Za prvé jsme pozorovali významnou souvislost delšího trvání QRS s rostoucím rizikem CHF. Neúplná a úplná BBB byla spojena s 1,5násobným, resp. 2násobným rizikem CHF. Po úpravě na výchozí hmotnost LK a FS zůstala asociace kompletní BBB s rizikem CHF robustní. Avšak souvislost neúplné BBB s rizikem CHF se stala hraničně významnou, což naznačuje, že větší hmotnost LK a nižší systolická funkce mohou částečně zprostředkovat vyšší riziko CHF v této skupině. V sekundárních analýzách omezených na jedince s QRS <100 ms jsme pozorovali trend k nárůstu CHF v tomto rozmezí, který nedosáhl statistické významnosti, což odpovídá strmějšímu riziku CHF za touto hranicí v regresních splinech. Za druhé, výchozí neúplná a úplná BBB představovala mírný podíl (30 %) příhod CHF při následném sledování. Měli jsme omezenou statistickou sílu analyzovat rozdíly v riziku CHF podle typu BBB. Většina příhod CHF se vyskytla u jedinců s normálním výchozím trváním QRS. Za třetí, v sekundárních analýzách podskupiny jedinců, kteří podstoupili echokardiografické hodnocení do 30 dnů po první hospitalizaci pro CHF, byla neúplná i úplná BBB spojena se systolickým i diastolickým CHF.

Možné mechanismy asociace delšího trvání QRS s rizikem CHF

Existuje několik mechanismů, které mohou vysvětlit pozorovanou asociaci delšího trvání QRS s rizikem CHF. Za prvé je možné, že souvislost elektrokardiografického QRS s CHF je zmatena větší zátěží rizikových faktorů, jako je hypertenze,8 diabetes2 nebo ischemická choroba srdeční,27 u jedinců s BBB. Abychom snížili potenciální zmatení, vyloučili jsme účastníky s prevalentním CHF a infarktem myokardu na počátku studie a upravili jsme je podle hypertenze a dalších rizikových faktorů (včetně infarktu myokardu).

Druhé, je možné, že delší trvání QRS může souviset se změnami ve struktuře a funkci LK.3,9-11,22,28 Provedli jsme další analýzy s vyloučením účastníků se sníženou FS a upravili jsme je podle hmotnosti LK a FS. V těchto analýzách zůstala asociace úplné BBB s vyšším rizikem CHF robustní, ale vztah neúplné BBB k riziku CHF byl oslaben. Tyto výsledky naznačují, že asociace delšího trvání QRS se strukturálními a funkčními změnami LK3,9-11,22 může částečně vysvětlovat zvýšené riziko CHF pozorované u neúplné BBB.

Třetím mechanismem může být větší prevalence komorové dyssynchronie u jedinců s delším QRS, která může podporovat riziko CHF. Protože základní vyšetření předcházelo použití 2D a dopplerovské echokardiografie, nemohli jsme tuto možnost prozkoumat. Celkově lze předpokládat, že všechny 3 patofyziologické mechanismy přispívají ke zvýšenému riziku CHF u jedinců s delším trváním QRS.

Omezení

Na základě naší epidemiologické studie je obtížné vyvodit závěr, že souvislost delšího trvání QRS s vyšším rizikem CHF je kauzální. I kdyby trvání QRS bylo pouhým markerem (a nikoli příčinou) rizika CHF, snadnost měření a rutinní dostupnost by z něj učinily potenciálně užitečný ukazatel rizika. Je však pozoruhodné, že trvání QRS splňuje několik Hillových kritérií29 pro kauzalitu asociací, včetně prodloužení trvání QRS předcházejícího CHF (časové vztahy), pozorovaného vztahu mezi dávkou a odpovědí, konzistentních nálezů ve více modelech a biologicky věrohodné kauzální asociace je (jak je podrobně uvedeno v části výše). Je známo, že měření trvání QRS je závislé na operátorovi a reprodukovatelnost měření je snížena přítomností poruch vedení.30 U některých našich analýz, které používaly kategorie QRS, jsme kombinovali hodnocení kategorií QRS na počátku (které bylo počítačové) s hodnocením při následných vyšetřeních (které bylo určeno ručně lékaři); domníváme se, že zjišťování stavu kategorií QRS nebude touto strategií významně zkresleno. Při modelování trvání QRS jako spojité proměnné jsme však použili pouze základní měření QRS. Náš vzorek jedinců s dostupnými echokardiogramy byl skromný; výsledky našich analýz podskupin si proto zaslouží potvrzení rozsáhlejšími studiemi. Použití FS pomocí M-mode echokardiografie jako ukazatele systolické funkce LK je dalším omezením, protože takové hodnocení odráží systolickou funkci bazálních segmentů LK. Kromě toho jsme sice upravili hmotnost LK, ale nezohlednili jsme diastolickou funkci LK, protože tato měření nebyla při výchozích vyšetřeních k dispozici. Je důležité zdůraznit omezenou zobecnitelnost našich výsledků na jiná etnika vzhledem k převážně bělošskému framinghamskému vzorku.

Závěry

V našem velkém komunitním vzorku osob středního a staršího věku bez předchozího CHF a MI bylo delší elektrokardiografické trvání QRS spojeno se zvýšeným rizikem CHF. Tato asociace byla nejvýraznější u jedinců s kompletní BBB, u nichž bylo zaznamenáno dvojnásobné riziko CHF ve srovnání s osobami s normální délkou QRS (<100 ms). K potvrzení našich zjištění a objasnění mechanismů, které stojí za pozorovanou asociací, jsou nutné další prospektivní studie na větších multietnických vzorcích.

Poznámky

.