Morbilliviry jsou vysoce nakažlivé patogeny a jsou zodpovědné za různá ohniska v neexponovaných populacích (Pfeffermann et al., 2018). Patří do řádu Mononegavirales a čeledi Paramyxoviridae a vyznačují se nesegmentovaným, lineárním, negativně vláknitým genomem RNA (Lamb a Parks, 2013). Morbilliviry se vyznačují tím, že způsobují středně závažná až závažná respirační, gastrointestinální, imunosupresivní a/nebo neurologická onemocnění u široké škály hostitelů, včetně lidí (virus spalniček), masožravců (morbillivirus psů, dříve virus psinky), skotu (virus zarděnek), delfínů a sviňuch a dalších druhů ohrožených volně žijících zvířat (Lamb a Parks, 2013; Martinez-Gutierrez a Ruiz-Saenz, 2016).

Virus spalniček (MeV) a morbillivirus psů (CDV) jsou považovány za nejvíce nakažlivé viry z této rodiny (De Vries et al., 2015) a vzhledem k vysokému přenosovému potenciálu viru CDV i jeho možnosti mezidruhového přenosu jsou světové zdravotnické a ochranářské orgány velmi znepokojeny úlohou viru CDV na ochranu ohrožených druhů a možným „přeskokem“ ze zvířat na člověka (Terio a Craft, 2013; Ohishi et al., 2014). Domácí psi jsou hlavním hostitelem CDV a mohou být považováni za rezervoár i pro další savce (Suzuki et al., 2015; Duque-valencia et al., 2019); na základě biologie CDV by se však potenciálním cílem mohl stát i člověk (Cosby a Weir, 2018; Rendon-Marin et al., 2019).

Snažíme-li se pochopit potenciální riziko přenosu CDV na člověka, je nutné shromáždit všechny existující důkazy; a studium původu a šíření tohoto agens v psí populaci by mohlo představovat důležitý klíč k pochopení tohoto procesu. Nedávno publikovaný článek v časopise International Journal of Paleopathology vybídl k diskusi o evolučním původu CDV. Dochází k závěru, že CDV vznikl jako pandemický patogen v Jižní Americe po infekci a adaptaci MeV na psy v období kolonizace Jižní Ameriky. Tento výsledek byl získán prostřednictvím interdisciplinárního přístupu přijatého syntézou paleopatologické analýzy 96 předkolumbovských psů (750-1470 n. l.) z lokality Weyanoke Old Town ve Virginii s historickými zprávami, molekulární analýzou a morbillivirovou epidemiologií (Uhl et al., 2019).

Pozoruhodné je, že původní populace psů z Ameriky po období kolonizace téměř vymizely a na kontinent byli dovezeni evropští a euroasijští psi, což zanechalo jen malé genetické pozadí jejich amerických předchůdců (Ni Leathlobhair et al., 2018). Dalším důležitým faktorem, který stojí za zvážení, je skutečnost, že mohly být zavlečeny i „neznámé“ choroby, což ztěžuje sledování původu nových patogenů. Navíc umělý selekční tlak nad domácími psy a dokonce i lidskou populací, zejména v období kolonizace, mohl zvýšit výskyt onemocnění, a tím omezit genetickou variabilitu (Ostrander et al., 2017), což by zase mohlo znamenat méně účinnou reakci proti patogenům.

Mezi těmito „novými“ patogeny/nemocemi byl CDV poprvé popsán Antoniem de Ulloa y de la Torre-Giral v roce 1746 jako nemoc postihující psy v oblasti Quito a dalších částech Jižní Ameriky a brzy poté byl zaznamenán v Evropě. Ve Španělsku byl CDV zaznamenán v roce 1760, kdy v Madridu došlo k 900 úmrtím během jediného dne, a o tři roky později, tj. v roce 1764 a 1770, se dostal do Velké Británie a Itálie (Blancou, 2004). O přenosnosti viru a větší vnímavosti štěňat ve srovnání s dospělými psy později informoval Edward Jenner na počátku 19. století. Porovnával jejich přenosnost s přenosností MeV a zjistil, že přeživší jedinci jsou chráněni před následnou infekcí (Jenner, 1809; Nambulli et al., 2016).

Krátce, po příchodu evropských průkopníků v 15. století se nové infekční choroby staly pravděpodobně nejničivějším důsledkem kolonizace, protože původní americké obyvatelstvo nebylo předtím vystaveno patogenům, které se staly běžnými v Evropě (Walker et al., 2015). Několikanásobné epidemie spalniček proto zničily původní americké populace (Walker et al., 2015; Nambulli et al., 2016). Uhl et al. prostřednictvím smíšeného přístupu paleopatologických, historických, molekulárních a epidemiologických důkazů uvádějí, že těžké epidemie MeV v domorodých amerických populacích usnadnily přeskok MeV do velkých populací domácích psů v městském prostředí v Jižní Americe a adaptaci viru jako endemického CDV (Uhl et al., 2019). Také historické záznamy by mohly prokázat, že několik let po této adaptaci na jihoamerické psy byl CDV v roce 1760 přenesen do Evropy, kde zpočátku vyvolal rozsáhlé epidemie s vysokou úmrtností, než se stal endemickým (Jenner, 1809).

Molekulární fylogeografie spojená s evolučními předpověďmi a časem k nejnovějšímu společnému předkovi (tMRCA) však byla vypočítána pro původ CDV ve Spojených státech v 80. letech 19. století (95% nejvyšší posteriorní hustota, 1858-1913) (Panzera et al., 2015), což je v jasném rozporu s popisem viru v Evropě v 18. století. Sekvenční analýzy, které vedly k této hypotéze, je třeba pečlivě přezkoumat kvůli zkreslení a omezené dostupnosti sekvencí, které byly použity při této rekonstrukci molekulární fylogeografie. Navíc mnoho původních sekvencí předků bylo ztraceno kvůli labilitě genomu virové RNA CDV a dalších morbillivirů. Tyto faktory vedly ke zpochybnění užitečnosti současných výpočtů tMRCA pro RNA viry (Sharp a Simmonds, 2011; Nambulli a kol., 2016).

Podle Uhla a kol, mohl morbillivirus pocházet ze skotu kolem roku 376 př. n. l. na „starém kontinentu“ (obr. 1) a domestikace zvířat mohla mít významný vliv na mezidruhové události, což pravděpodobně určuje počáteční bod vzniku MeV přibližně do roku 900 n. l. (Uhl et al., 2019). Na rozdíl od současných fylogenetických rekonstrukcí CDV je divergence MeV silně podporována bayesovskou fylogenetickou analýzou relaxovaných hodin. Bylo prokázáno, že doba divergence mezi MeV a virem zarděnek nastala přibližně v jedenáctém až dvanáctém století (Furuse et al., 2010). Další molekulární údaje, jako je přítomnost nového morbilliviru (blízce příbuzného CDV a PDV) cirkulujícího u netopýrů z Brazílie (DrMV), umožňují spekulaci, že CDV a DrMV by mohly mít společného jihoamerického předka (Drexler et al., 2012), čímž nepřímo podporují myšlenku raného jihoamerického původu CDV.

Kromě epistemologického a/nebo vědeckého významu geografického původu a data divergence CDV existují důležité indicie, které je třeba objasnit, abychom lépe pochopili současný dopad CDV na mezidruhový přenos, ochranu zvířat a zoonotický potenciál (obrázek 1). Je zřejmé, že na rozdíl od infekce MeV, která se udržuje u jediného hostitele (člověka), bylo široce prokázáno, že CDV je promiskuitní patogen způsobující infekci/nemoc u obrovského množství masožravých i nemasožravých druhů (Martinez-Gutierrez a Ruiz-Saenz, 2016). Tato promiskuita je připisována nejen schopnosti hemaglutininu (H) CDV interagovat s hostitelskými buněčnými receptory, jako je SLAM v mononukleárních buňkách a nektin-4 v epiteliálních buňkách, ale také podobnosti druhových sekvencí výše uvedených receptorů (Rendon-Marin et al., 2019). Aminokyselinová podobnost mezi receptory SLAM savců, včetně mořských savců, je >80 % (Ohishi et al., 2014), což podporuje výsledky mezidruhového přenosu. Kromě toho mezi lidmi, myšmi a psy chybí druhově podmíněné rozdíly v sekvencích nektinu-4, protože lidský nektin-4 by mohl fungovat jako receptor pro CDV in vitro (Noyce et al., 2011).

Přirozená ohniska CDV u různých primátů jiných než člověk vyvolala obavy ohledně možného přenosu CDV na člověka (Yoshikawa et al., 1989; Sun et al., 2010; Qiu et al., 2011; Sakai et al., 2013a). Existují zprávy, že opičí kmeny CDV mají vnitřní schopnost využívat lidský nektin-4 pro vstup viru a že se tyto opičí CDV snadno adaptují na využití lidského receptoru CD150 (SLAM) po minimálních aminokyselinových změnách virového proteinu H (Bieringer et al., 2013; Sakai et al., 2013b). Na základě in vivo experimentální CDV infekce makaků Cynomolgus (Macaca fascicularis) v přítomnosti MeV imunity však byli makakové částečně zkříženě chráněni před CDV výzvou (De Vries et al., 2014). To naznačuje, že ačkoli CDV může snadno infikovat primáty, MeV imunita je ochranná a že infekce CDV by mohla být sebeomezující. Přeneseme-li tento výsledek na člověka, existuje potenciální riziko infekce CDV u lidí, kteří nemají zkříženě ochrannou imunitu MeV v důsledku neočkování a selhání vakcíny (Haralambieva et al., 2015) nebo v důsledku absence očkování v případné posteradikační éře (Holzmann et al., 2016).

„Emerging viruses“ by údajně mohly vznikat mezidruhovým přenosem virů ze zvířat na člověka (Wolfe et al., 2007). Nové studie, strukturní i bioinformatické, naznačují, že k překonání omezení ve využívání buněčných receptorů mezi dvěma různými hostiteli, jako jsou lidé a přežvýkavci, by mohla stačit pouhá změna aminokyseliny v sekvenci proteinu (Abdullah et al., 2018). Unikátní mutace v proteinu H CDV in vitro umožňuje tomuto patogenu infikovat buňky exprimující lidský receptor SLAM (Otsuki et al., 2013). Navíc, pokud přijmeme hypotézu, že se CDV vyvinul z MeV, mohlo by se stát, že potomek CDV by mohl být schopen znovu infikovat člověka z důvodu kontinuální evoluce viru i člověka, jak bylo již dříve naznačeno v jiných modelech, přestože předek „skokanského viru“ ze Země před časem zmizel (Emerman a Malik, 2010).

Jedním z nejzajímavějších výsledků prezentovaných Uhlem a kol. je navíc optimalizace genů CDV i MeV na lidský kodon usage bias (CUB), což naznačuje, že použití kodonů CDV je blíže lidskému CUB než psímu CUB, protože virus nebo jeho předchůdce, nejspíše MeV, byl původně adaptován na člověka (Uhl a kol., 2019). CUB označuje jev, kdy jsou některé synonymní kodony používány častěji než jiné a jak se tato preference liší v rámci druhu a mezi druhy (Behura a Severson, 2013). U RNA virů je používání kodonů pod selekcí, protože viry jsou zcela závislé na hostitelských tRNA a zkreslení vyplývá z toho, že viry odpovídají používání kodonů svých hostitelů (Jenkins a Holmes, 2003). Evoluce může někdy zvýhodňovat viry, které odpovídají použití kodonů svého hostitele, aby podpořila rychlost replikace a adaptaci na hostitele, jak bylo zaznamenáno u jiných RNA virů (Goni et al., 2012; Lauring et al., 2012; Di Paola et al., 2018; Freire et al., 2018).

Nakonec bychom chtěli tvrdit, že v možném zoonotickém scénáři CDV je třeba zvážit některé další faktory. Zkřížená neutralizace mezi MeV a CDV je známa již mnoho let (Brown a Mccarthy, 1974) a tento předpoklad existuje již více než půl století, kdy se vakcína proti MeV používala k ochraně mláďat proti CDV ve věku, kdy pasivní mateřská imunita často interferovala s vakcinací proti CDV (Baker a kol., 1966; Brown a kol., 1972). Nicméně použití komerční duální vakcíny proti CDV/MeV se stále doporučuje pro očkování za přítomnosti mateřské imunity a tato vakcína byla užitečná proti klinickému onemocnění spalničkami u primátů (Christe et al., 2019). Lze tedy spekulovat, že stádová imunita vůči MeV zabraňuje přeskoku CDV a možné readaptaci na člověka prostřednictvím přenosu prostřednictvím psů nebo volně žijících zvířat.

Závěrečné poznámky

Evoluci a původ virových patogenů nelze snadno studovat; dále je k pochopení a snad i předvídání nových možných virových hrozeb pro člověka nutný multidisciplinární přístup. Virové patogeny, jako je CDV, představují díky své zvláštní biologii jedinečný model pro pochopení mezidruhových přeskoků a zoonotického potenciálu virových agens velmi blízkých lidské populaci. Kromě tradičních molekulárně fylogenetických studií a paleopatologických prací musí vědci přijmout různé přístupy ke studiu původu CDV a současných požadavků viru a hostitele na mezidruhové přeskoky. Zavedení výpočetních metod, jako je strukturní bioinformatika a paleovirologické studie, by mohlo pomoci při předvídání a prevenci nebo alespoň poskytnout lepší pochopení tohoto nově vznikajícího a možná i zoonotického onemocnění z jiného pohledu s ohledem nejen na sekvenační data, ale také na struktury a funkce jako klíčové informace k tomuto cíli.

Příspěvky autorů

Všichni uvedení autoři se na práci významně, přímo a intelektuálně podíleli a schválili její publikování.

Financování

Tato práce byla finančně podpořena grantem Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación-COLCIENCIAS č. 123171249669 pro JR-S.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

.