Úvod

Multiple myeloma (MM) je nádorové onemocnění plazmatických buněk charakterizované proliferací klonálních plazmatických buněk v kostní dřeni, monoklonálním proteinem v krvi nebo moči a přidruženou orgánovou dysfunkcí (1). MM je druhou nejčastější malignitou krve, která představuje ~1 % neoplastických onemocnění a 13 % hematologických nádorů (1, 2). V posledních desetiletích je MM celosvětově příčinou stále většího počtu úmrtí. Informace o epidemiologii a zátěži onemocnění MM jsou však omezené, zejména v rozvojových zemích (3).

V rozvinutých zemích byla zaznamenána mnohem vyšší incidence a prevalence MM než v rozvojových zemích. Tři oblasti s vysokou incidencí na světě jsou Severní Amerika, Austrálie a západní Evropa, kde se incidence pohybuje od 3 do 6 na 100 000 osoboroků, stejně jako pětiletá prevalence od 7 do 14 na 100 000 obyvatel (3-5). Předchozí studie naznačily, že Asiaté vykazují relativně nižší incidenci než běloši (1, 6). Incidence uváděná v japonských a korejských studiích byla 2,0, resp. 1,5 na 100 000 osoboroků a odpovídající pětiletá prevalence byla 5,4, resp. 3,9 na 100 000 obyvatel (4, 7). V Číně však epidemiologické studie statistik MM nebyly konzistentní. Tři po sobě jdoucí studie provedené na čínském Tchaj-wanu implikovaly počet blízký počtu v Japonsku nebo Koreji (8-10), zatímco výsledky z pevninské Číny vykazovaly mnohem nižší míru výskytu (4, 11). Existující studie se však týkaly pouze jednoho města (11) nebo vypočítávaly míry na základě složeného výsledku MM, maligních imunitně-proliferativních onemocnění a některých dalších B-buněčných lymfomů (4, 11). Kromě toho nebyly k dispozici žádné další epidemiologické studie, které by odhadovaly míru výskytu mezi různými pohlavími, věkovými a geografickými skupinami v pevninské Číně.

Tato studie byla provedena s cílem poskytnout aktuální odhady prevalence a incidence MM v pevninské Číně a prozkoumat jejich vzorce v různých pohlavích, věkových a geografických skupinách.

Materiál a metody

Studovaná populace

Údaje v této studii pocházely z národní databáze zdravotního pojištění v období od 1. ledna 2012 do 31. prosince 2016 s celostátně reprezentativní populací zahrnující ~0,51 miliardy obyvatel ve 23 provinciích (přibližně 58,5 % městské populace Číny). K identifikaci přijetí MM byly vyžadovány podrobné informace o diagnóze onemocnění jednotlivců. Města bez informací o kódu Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) nebo textu diagnózy onemocnění byla vyloučena. Nakonec nebylo zahrnuto osm provincií z důvodu výjimky z politiky vykazování (Fujian a Tibet), pokrytí pouze jednoho typu pojištění (Tianjin), chybějících informací nebo problému s abnormálním vykazováním údajů o zásadních informacích, např. primární diagnóze (Peking, Šanghaj, Sichuan, Ningxia, Hebei). V čínské městské oblasti existují dva hlavní programy zdravotního pojištění: základní zdravotní pojištění městských zaměstnanců (UEBMI) pro městské pracující a důchodce a základní zdravotní pojištění městských obyvatel (URBMI) pro městské obyvatele bez formálního zaměstnání. Do roku 2016 dosahovalo pokrytí UEBMI a URBMI u městských obyvatel až 95 % (12). Použili jsme informace o pojistných událostech z databáze UEBMI a URBMI. Všechny záznamy o pojistných událostech pro tuto studii byly anonymní. Protokol studie byl schválen etickou komisí Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012) a upustilo se od požadavku na souhlas. Vývojový diagram studie je uveden na obrázku 1.

Sběr dat pro UEBMI a URBMI

Medicínské záznamy budou uchovávány v databázi tak dlouho, dokud pacienti poskytnou průkaz státního pojištěnce za zdravotní služby, bez ohledu na to, kolik pacienti nakonec zaplatili. Databáze UEBMI i URBMI byly zpravidla aktualizovány každý měsíc na úrovni města. Hospitalizace pro každý zdravotní stav byly identifikovány na základě základních diagnóz (text diagnózy onemocnění nebo ICD kód). Zpracování přirozeného jazyka bylo použito k normalizaci textu nebo kódu se slovníkem potenciálních MM definovaných prestižními lékaři.

Identifikace případů MM

MM byl definován pomocí MKN-9 (203.0), MKN-10 (C90.051, C90.002, C90.001 a C90.003+), morfologických kódů ICD pro onkologii, 3. vydání (ICD-O-3) (9732/3) a lékařských termínů v čínštině včetně Kahlerovy choroby, mnohočetného myelomu, myelomatózy, myelomu z plazmatických buněk a myelomového onemocnění ledvin. Abychom minimalizovali možnost přehlédnutí pacientů s MM, sestavili jsme poměrně volný algoritmus pro extrakci potenciálních pacientů s MM pomocí techniky fuzzy porovnávání řetězců, přičemž jsme jako klíčová slova použili „203.0“, „C90“, „9732“, „Kahler“, „rakovina kostní dřeně“ a „myelom“. Diagnózy každého potenciálního pacienta s MM pak byly přezkoumány dvěma výzkumníky nezávisle na sobě. Mezi vylučovací kritéria pro pacienty patřily (1) leukémie z plazmatických buněk, (2) extramedulární plazmocytom včetně sarkomu z plazmatických buněk, maligní nádor z plazmatických buněk NOS, plazmocytom NOS a solitární myelom, (3) endoteliální myelom a (4) primární myelom. Pokud diagnostické položky s MM obsahovaly slova jako „neurčitý“, „nejistý“, „?“, „možný“ a „podezřelý“, byli tito pacienti rovněž zařazeni do podskupiny nazvané „podezřelí pacienti“, která byla použita pro analýzu citlivosti.

Osoba-čas v riziku

Datum vzniku MM bylo definováno podle data první žádosti související s MM (tj. žádosti s definicí MM odpovídající diagnóze) 1. ledna 2012 nebo později. Datum prvního výskytu MM také stanovilo indexový rok. Roky předcházející indexovému roku byly definovány jako roky bez MM a roky následující po indexovém roce byly definovány jako roky s prevalencí MM. Pro incidenci začínala doba sledování buď datem vstupu do systému zdravotního pojištění, nebo 1. lednem 2016, podle toho, co nastalo u každého účastníka později. Pacienti, kteří měli MM před 1. lednem 2016, byli pro výpočet incidence vyloučeni. Doba sledování osob v riziku pokračovala až do nového výskytu MM, vyřazení ze systému zdravotního pojištění nebo ukončení studie (31. prosince 2016).

Statistická analýza

Obě míry byly odhadnuty běžně používaným dvoustupňovým přístupem. V první fázi byly prevalence a incidence MM vypočteny v každé provincii následujícím způsobem: V primární analýze byl jmenovatelem (N) pro výpočet prevalence MM celkový počet subjektů v každé provincii nepřetržitě zařazených do UEBMI nebo URBMI během sledovaného období. Čitatel (M) byl počet pacientů s MM odhadovaný v populaci jmenovatele v každé provincii s ohledem na problematiku chybějících hodnot. Konkrétně lze celkovou populaci zapsaných v každé provincii rozdělit do tří skupin: subjekty nevyužívající žádnou zdravotní službu (tj. bez záznamů o zdravotních nárocích, N1), subjekty s úplnými informacemi o zdravotní službě (N2) a subjekty se záznamy o využití zdravotní služby, ale s chybějícími informacemi o diagnóze zdravotní služby (N3). U subjektů s úplnými informacemi o lékařské službě (N2) jsme sledovali počet pacientů s MM (M2). Vzhledem k tomu, že důvodem chybějící diagnózy lékařské služby byly obecně administrativní problémy ve městech na úrovni prefektur, předpokládali jsme, že pravděpodobnost výskytu MM nesouvisí s chybějícím stavem diagnostických položek účastníků. Proto jsme celkový počet případů MM odhadli jako (N2 + N3)M2/N2. Kromě toho byl počet případů MM odhadnut v každé podskupině s různým typem pojištění, kalendářním rokem, pohlavím a věkovou skupinou.

Incidence MM byla odhadnuta pouze v roce 2016 a vypočtena vydělením počtu nových případů MM celkovým počtem osob v riziku v roce 2016. Pět provincií, včetně Liaoningu, Guangxi, Hainanu, Guizhou a Gansu, bylo pro odhad incidence vyloučeno z důvodu omezené doby, po kterou mají záznamy (<5 let). Na základě Poissonova rozdělení byly vypočteny také 95% CI všech četností. Ve druhé fázi byly celostátní nebo regionální průměrné odhady obou měr získány kombinací odhadů specifických pro jednotlivé provincie pomocí metaanalýzy náhodných efektů.

Prevalence a incidence byly také odhadnuty podle pohlaví, věku a geografického regionu (východ, sever, severovýchod, severozápad, jih-střed a jihozápad) (13). Dvě věkově upravené míry byly odhadnuty podle Segiho údajů o světové populaci a údajů ze sčítání lidu v Číně v roce 2000, resp. pro srovnání s jinými studiemi. Studentův t-test pro spojité proměnné a chí-kvadrát test pro kategoriální proměnné byly použity při porovnávání mezi muži a ženami. Všechny statistické testy jsou dvoustranné, přičemž P < 0,05 se považuje za statisticky významné. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí programu Stata verze 15.0.

Analýza citlivosti

Analýzy citlivosti byly provedeny za účelem posouzení robustnosti výsledků: (1) zahrnula všechny případy suspektního MM, (2) zahrnula pouze pozorované případy, které jsou známé jako podhodnocené, aby bylo možné posoudit dolní hranici míry a (3) vyloučila horních 10 % provincií s chybějící mírou diagnózy. V metaanalýze jsme také použili pozorovaný počet případů MM v každé provincii jako váhy, abychom zohlednili vliv rozdílů v míře chybějící diagnózy v jednotlivých provinciích.

Výsledky

V letech 2012 až 2016 bylo v databázi ~0,51 miliardy přihlášených (tabulka 1). Základní struktura populace UEBMI a URBMI se výrazně lišila v rozložení podle pohlaví a věku. Celkem 24 759 pacientů mělo ve sledovaném období potvrzenou diagnózu MM a pouze 238 pacientů mělo diagnózu suspektního MM. V navazujících analýzách jsme se proto zaměřili pouze na pacienty s potvrzeným MM. Celkem 58,68 % pacientů tvořili muži a průměrný věk (SD) pacientů mužského a ženského pohlaví byl 58,43 (14,2), resp. 57,0 (14,6) let (tabulka 2).

Prevalence

Národní prevalence byla 6,88 na 100 000 obyvatel (95% CI; 5,75-8,00) (obrázek 2). Prevalence byla vždy vyšší u mužů než u žen, tj. 7,89 na 100 000 obyvatel (95% CI; 6,52-9,26) u mužů a 5,79 (95% CI; 4,85-6,73) u žen (obrázek 2). Prevalence se lišila podle věku, přičemž u obou pohlaví měla zvonovitý tvar s vrcholem mezi 55 a 74 lety (obrázek 2). Nejvyšší výskyt byl u pacientů ve věku 70-74 let u obou pohlaví s hodnotami 36,61 na 100 000 obyvatel u mužů a 24,72 na 100 000 obyvatel u žen (eTabulka 1). Při srovnání pacientů mladších a starších 60 let se prevalence více než zdvojnásobila a rozdíl mezi pohlavími se zvětšil ve starší věkové skupině (eTabulka 1). Severní a východní Čína měly relativně vyšší výskyt MM než ostatní oblasti (eTabulky 2, 3).

Incidence

Vnitrostátní incidence MM v roce 2016 byla 1,60 na 100 000 osoboroků (95% CI; 1,28-1,92) (obr. 3). Incidence činila 1,84 na 100 000 osoboroků (95% CI; 1,48-2,20) u mužů a 1,30 (95% CI; 1,01-1,59) u žen (obr. 3). Ukázalo se také, že incidence prudce stoupá po 55. roce věku u obou pohlaví. U mužů však incidence MM zůstala vysoká až do věku 70-74 let, zatímco u žen došlo poté k okamžitému poklesu (obr. 3). Ve srovnání s pacienty mladšími 60 let byl výskyt u starších více než dvojnásobný. Rozdíl mezi pohlavími se zvětšil ve starší věkové skupině (eTabulka 4). V severovýchodní a východní Číně byl výskyt MM o něco vyšší než v ostatních oblastech (eTabulky 2, 3).

Standardizované míry

V letech 2012-2016 byla celková průměrná prevalence pro Segiho světovou standardní populaci (WSR) 5,68 na 100 000 obyvatel (95% CI, 5,64-5,72), přičemž u mužů byla 6,32 (95% CI, 6,26-6,38) a u žen 4,84 (95% CI, 4,78-4,90). Přitom incidence standardizovaná podle WSR v roce 2016 činila 1,15 na 100 000 osoboroků (95% CI, 1,11-1,19), přičemž u mužů byla 1,33 (95% CI, 1,27-1,39) a u žen 0,95 (95% CI, 0,91-1,00) (tabulka 3).

Prevalence standardizovaná podle údajů ze sčítání lidu v Číně v roce 2000 byla 5,81 na 100 000 obyvatel (95% CI, 5,77-5,85), přičemž u mužů byla 6,40 (95% CI, 6,34-6,46) a u žen 4,94 (95% CI, 5,77-5,85). Přitom odpovídající incidence v roce 2016 byla 1,17 na 100 000 osoboroků (95% CI, 1,13-1,21), s 1,35 (95% CI, 1,29-1,41) u mužů a 0,98 (95% CI, 0,93-1,03) u žen, v uvedeném pořadí.

Analýza citlivosti

Podrobné odhady byly získány, pokud jsme zahrnuli všechny podezřelé případy MM. Dolní hranice celkové míry byla 3,47 (95% CI, 2,73-4,20) pro prevalenci a 0,85 (95% CI, 0,70-0,99) pro incidenci, pokud jsme použili pouze pozorované případy, o kterých je známo, že jsou podhodnocené. Různé metody metaanalýzy poskytly mírně vyšší odhad prevalence, zatímco u incidence poskytly podobný odhad (eTabulka 5).

Diskuse

V této národní studii jsme objasnili tři základní zjištění. Za prvé, v letech 2012-2016 činila odhadovaná průměrná věkově upravená prevalence v pevninské Číně 5,68 na 100 000 obyvatel a incidence 1,15 na 100 000 osoboroků v roce 2016. Tyto odhady ukázaly, že prevalence i incidence byly výrazně nižší než v Severní Americe, Austrálii a západní Evropě (3, 4), ale pohybovaly se ve stejném rozmezí jako v Japonsku nebo Koreji (4, 7). Současné míry byly více než dvojnásobné než v GLOBAOCAN 2012 s incidencí 0,56 na 100 000 osoboroků a prevalencí 1,2 na 100 000 obyvatel, ale blížily se nedávným výsledkům GLOBOCAN 2018 s incidencí 0,92 na 100 000 osoboroků a prevalencí 2,1 na 100 000 obyvatel pro Čínu (4, 14). Naše současné výsledky byly stále nižší než průměrná incidence 2,21 na 100 000 osoboroků v letech 2011-2012 na Tchaj-wanu, kde je větší podíl starší populace než na pevnině (9, 10). Ačkoli Asiaté včetně Číňanů vykazují relativně nižší incidenci než běloši (4, 15), skutečný počet případů pacientů s mnohočetným myelomem v Asii byl vzhledem k obrovské populaci stále vyšší. U mužů byla pravděpodobnost onemocnění MM vyšší než u žen, riziko bylo zvýšeno 1,40krát. To odpovídalo předchozím studiím u asijských a jiných ras (2, 8-10, 16).

V naší studii se prevalence MM lišila podle geografických oblastí Číny. Je pozoruhodné, že severní a východní Čína vykazovaly relativně vyšší výskyt MM než ostatní oblasti. K rozdílům mezi jednotlivými regiony mohou přispívat rozdíly v genetickém zázemí, kultuře, klimatu a životním stylu (3, 8, 17-19). Potenciálním vysvětlením nižší míry výskytu MM v jižních oblastech může být například relativně nižší výška jejich obyvatel. Předchozí studie uváděly mírně zvýšené riziko u vyšších jedinců (20-23). K prozkoumání a nalezení příčin je zapotřebí dalšího šetření.

Druhé, průměrný věk čínských pacientů s MM byl 58 let, což je asi o 10 let méně než u bělochů. Tři čtvrtiny pacientů byly diagnostikovány ve věku nad 49 let. To odpovídalo předchozím epidemiologickým studiím v Číně (9, 24). Tento věk byl dokonce o něco nižší než u pacientů z Japonska, Koreje a čínského Tchaj-wanu (24). Jedním z možných důvodů tohoto velkého rozdílu může být etnická odlišnost (3) vzhledem k tomu, že geometrie, kvalita a pevnost kostí se u Asiatů a bělochů liší (25, 26). Dalším vysvětlením, které je třeba rovněž zmínit, je skutečnost, že věk diagnózy MM zřejmě úzce souvisí se střední délkou života v příslušných regionech (24). Současný věk diagnózy v Číně je totiž velmi podobný věku v USA před přibližně 20 lety (2). Na pozadí stárnutí populace v rozvojových zemích včetně Číny se tedy v budoucnu bude v rozvojových zemích objevovat více starších pacientů s MM. V důsledku toho bude MM jedním z nádorů v centru pozornosti v těchto zemích s nízkými zdroji, ale s velkým počtem obyvatel, a to jak z lékařského, tak ze socioekonomického hlediska.

Zatřetí byl pozorován dramatický nárůst výskytu MM u čínských žen ve věkové skupině 55-59 let. Mezi muži a ženami byl zřetelný rozdíl ve struktuře výskytu, tj. u mužů zůstával výskyt MM vysoký až do věku 70-74 let, zatímco u žen poté došlo k okamžitému poklesu. Podobný vzestup byl pozorován také v Americe, Evropě a Austrálii (15, 27, 28). Poté však riziko MM u západních populací nadále stoupalo a vrcholu dosáhne až o 10-15 let později (8, 10, 15, 27, 28). Pro ostatní asijské regiony nebyly k dispozici žádné konkrétní údaje o incidenci u žen ve věku 55-59 let. Dvě výše zmíněné studie na Tchaj-wanu tuto věkovou skupinu nerozdělily (8, 10). Tento dramatický nárůst specifické věkové skupiny stojí za zmínku vzhledem k tomu, že tato věková skupina je zvláště zajímavá vzhledem k tomu, že většina čínských žen má brzy po menopauze. To může naznačovat roli estrogenů u hematologických malignit včetně MM (29). U žen existují různé interakce reprodukčního hormonu s imunitním systémem (30). Mikroprostředí kostní dřeně je rezervoárem imunitních buněk, zatímco proliferace a přežití buněk MM závisí na faktorech produkovaných buňkami kostního mikroprostředí. Další výzkum je oprávněný, aby se prozkoumal jeho potenciální patofyziologický mechanismus.

Tato studie má několik silných stránek. Jedná se o velký, celostátní reprezentativní vzorek čínské pevninské populace, což zajišťuje odhad míry výskytu obou vzácných onemocnění. Umožnil nám nejen poskytnout celkový odhad obou četností, ale také prozkoumat věkové a genderové vzorce četností i geografické rozdíly v jednotlivých zemích. Tato studie má také několik omezení. Za prvé, odhady mohl ovlivnit různý chybějící podíl proměnných souvisejících s diagnózou. Bylo však provedeno několik analýz citlivosti s cílem prozkoumat možné vlivy na odhady. Zejména byly prezentovány dolní hranice sazeb s použitím pouze pozorovaných případů MM, což by mohlo usnadnit interpretaci zjištění. Za druhé, základní databáze zdravotního pojištění neobsahovala podrobné informace týkající se biopsie, laboratorních údajů, stadia nádoru a příčiny úmrtí. Získaní pacienti s MM byli obecně diagnostikované případy. To vylučovalo možnost potvrdit neznámé případy MM z laboratorních vyšetření. Za třetí, nové případy MM pro odhad incidence byly definovány jako 4 roky bez onemocnění před indexovou žádostí, což nemusí být dostatečné. Studie Myeloma Network však uvádí, že medián celkového přežití pacientů s MM v asijských zemích včetně Číny je 47 měsíců (24), což je v souladu s našimi výsledky, podle kterých je poměr prevalence a incidence přibližně 4,9. Na základě těchto údajů lze konstatovat, že v asijských zemích je průměrné přežití pacientů s MM v průměru 4,5 měsíce. Nakonec bylo vyloučeno několik provincií; vlastnosti vyloučených populací jsme nemohli popsat z důvodu nedostatku informací. Kromě toho nebyly do studie zahrnuty některé městské populace, jako jsou vysokoškolští studenti a vojáci, protože mají různé typy zdravotního pojištění. Jejich vyloučení mohlo ovlivnit odhady.

Prevalence a incidence MM byly výrazně nižší než v Severní Americe, Austrálii a západní Evropě, ale pohybovaly se ve stejném rozmezí jako v Japonsku nebo Koreji. Čínští pacienti s MM byli mladší. Výrazně vyšší výskyt MM byl pozorován u čínských žen ve věkové skupině 55-59 let těsně po menopauze. Je třeba provést další výzkum, aby se prozkoumal možný patofyziologický mechanismus.

Potvrzení o dostupnosti údajů

Soubory údajů analyzované v tomto článku nejsou veřejně dostupné. Žádosti o přístup k datovým souborům směřujte na Siyan Zhan, [email protected].

Etické prohlášení

Protokol studie byl schválen etickou komisí Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012) a upustila od požadavku na souhlas.

Příspěvky autorů

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL a PG: koncepce a design studie. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG a SZ: získávání, analýza nebo interpretace údajů. SW a PG: návrh rukopisu. SW, LX, JF a PG: statistická analýza. XH, SZ a PG: dohled.

Financování

Tato práce byla podpořena National Natural Science Foundation of China (91646107, 91846112, 91546120).

Střet zájmů

JL byl zaměstnán ve společnosti Takeda (China) International Trading Co., Ltd a podílel se pouze na koncepci studie.

Ostatní autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Přídavné materiály

Přídavné materiály k tomuto článku naleznete online na adrese: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material

.