Screening prostatického specifického antigenu (PSA) byl široce zaveden téměř před 30 lety, a přestože byl pro mnoho mužů přínosem, má stále své neodmyslitelné nevýhody. Omezení citlivosti vedla ke zbytečným biopsiím prostaty a k odhalení klinicky nevýznamného karcinomu prostaty (PCa). Screening PSA začal v 90. letech 20. století a způsobil zvýšený výskyt PCa, protože u více mužů bylo diagnostikováno onemocnění v časnějším stadiu.1 Jedním z vedlejších účinků screeningu byla diagnóza většího počtu nízkorizikových a často indolentních onemocnění, což vedlo k nadměrné léčbě a následné zvýšené morbiditě. Vzhledem k potenciální škodlivosti nadměrné léčby a rozporuplným výsledkům zjištěným ve dvou velkých screeningových studiích vydala Pracovní skupina pro preventivní služby v USA (USPSTF) v roce 2012 doporučení „D“ pro screening PCa. 2-4 Čistým výsledkem bylo snížení celkového screeningu, přičemž došlo ke snížení výskytu lokalizovaného PCa o 7,5 %, ale ke zvýšení výskytu metastatického onemocnění o 1,4 %. 5 Rozhodnutí USPSTF z roku 2012 bylo sporné, protože lékaři i jejich pacienti považovali toto doporučení za kontroverzní. Jednotlivé screeningové postupy pokračovaly, i když se velmi lišily.6,7 V roce 2017 USPTSF vydala předběžné doporučení stupně „C“ a uvedla množství důvodů, proč by lékaři měli screening s vhodnými kandidáty probrat.8 Mezi tyto důvody patřilo zjištění studie ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) o přetrvávajícím přínosu screeningu u osob ve věku 55-69 let, zvýšené využívání aktivního sledování ke zmírnění rizika nadměrné léčby a potřeba screeningu u osob s největším rizikem PCa, jako jsou Afroameričané a muži s PCa v rodinné anamnéze. Kontroverze a nejasnosti mezi lékaři i pacienty ohledně screeningu PSA podtrhují potřebu lepší metody pro screening PCa.

Multiparametrická magnetická rezonance

Multiparametrická magnetická rezonance (mpMRI) je další vyšetření, které by mělo být zařazeno do vyšetření pacientů se zvýšeným PSA, aby se nejen vyloučilo klinicky významné onemocnění, a tím se předešlo biopsii, ale také aby se biopsie nasměrovala na léze, čímž se zvýší účinnost biopsie a zvýší se míra detekce klinicky významného onemocnění.

Ačkoli mpMRI prostaty představuje klinicky užitečnou zobrazovací metodu, která lékařům umožňuje vizualizovat podezřelé léze v prostatě, má svá vnitřní omezení, jako je obtížná vizualizace malých nádorů (<0,5 ml) a časté podhodnocení velikosti lézí. Přesto mpMRI zůstává účinným diagnostickým nástrojem. Metaanalýza studií zabývajících se přesností mpMRI při detekci PCa zjistila 44-87% senzitivitu a negativní prediktivní hodnotu 92-94 %. 9-11 Schopnost lépe vizualizovat léze v prostatě vedla k vývoji systémů fúzní bioptické platformy, které urologům umožňují sloučit ultrazvuk (US) v reálném čase a dříve uložené snímky mpMRI a snadněji tak zaměřit podezřelé léze. S využitím tohoto přístupu Siddiqui a kol. v prospektivní studii zahrnující 1003 mužů porovnávali systematické biopsie s fúzními biopsiemi a zjistili shodu mezi biopsiemi v 69 %.12 Důležitější je, že došlo k 17% poklesu detekce klinicky nevýznamného (CI) onemocnění při současném významném 30% nárůstu detekce vysoce rizikového onemocnění.12 Metaanalýza mnoha studií srovnávajících biopsie pod kontrolou transrektální US (TRUS) s fúzními biopsiemi MRI uvádí podobnou celkovou míru detekce PCa, ale fúzní biopsie má lepší citlivost (91 %) pro detekci významného PCa při současném téměř dvojnásobném vyloučení PCa s nízkým rizikem než biopsie pod kontrolou TRUS. 13 Kromě toho bylo prokázáno, že cílené biopsie mají lepší výsledky než transrektální ultrazvukové (TRUS) biopsie při všech rozmezích PSA. 14 Ve studii Shakira a kol. u biopsie naivních mužů i mužů s předchozí negativní biopsií cílená biopsie vylepšila systematickou biopsii ve všech rozmezích PSA, přičemž míra jejího vylepšení se zvyšovala s rostoucím PSA.15 Více studií prokázalo přínos fúzní biopsie mpMRI/US oproti samotné TRUS biopsii, včetně zlepšení diagnostiky klinicky významného onemocnění. Tato technika umožňuje urologům dále reagovat na kritiku, kterou USPSTF původně vygeneroval v roce 2012.

Přestože užitečnost mpMRI pro vedení a zlepšení biopsie již byla prokázána, její role při screeningu PCa nedosáhla konsenzu. S ohledem na tuto skutečnost si studie PROMIS kladla za cíl zjistit, zda je mpMRI lepší než systematická 12jádrová biopsie pod vedením TRUS pro detekci významného PCa po počátečním screeningu pomocí PSA. Do této multicentrické studie bylo zařazeno 576 mužů s podezřením na rakovinu na základě zvýšeného PSA, abnormálního digitálního rektálního vyšetření nebo rodinné anamnézy. Po zařazení do studie byla všem pacientům provedena mpMRI 1,5 Tesla se standardní 10-12 jádrovou TRUS biopsií a jádrovou biopsií podle šablony pro mapování prostaty (TPM) každých 5 mm jako zlatý standard pro detekci karcinomu.16 Při pohledu na biopsie podle TPM v této kohortě byla celková míra detekce karcinomu (CDR) 71 % (408 mužů). Pro stanovení senzitivity a specificity pro mpMRI i TRUS biopsie autoři definovali klinicky významný karcinom několika způsoby: Gleasonovo skóre (GS) ≥ 4+3 nebo délka jádra karcinomu ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 nebo délka jádra karcinomu ≥ 4 mm (n=331) nebo jakékoliv GS ≥ 3+4 (n= 308).16 Při srovnání mpMRI s TRUS biopsií, která představuje současný standard péče, byly pozorovány významné rozdíly v prediktivních schopnostech. Senzitivita a specificita mpMRI pro detekci onemocnění CS se pohybovala v rozmezí 87-93 % a 41-47 % ve srovnání s 48-60 % a 96-99 % u TRUS biopsie. Negativní (NPV) a pozitivní prediktivní hodnoty (PPV) klinicky významného onemocnění při použití mpMRI jako screeningového nástroje se pohybovaly v rozmezí 72-89 % a 51-69 %, přičemž nejvyšší NPV byla zaznamenána při použití nejpřísnější definice klinicky významného onemocnění (GS ≥ 4+3).16 Při srovnání těchto hodnot s TRUS biopsií se NPV a PPV pohybovaly v rozmezí 63-74 %, resp. 90-99 %.16 Tato studie prokázala jasnou výhodu mpMRI při vylučování klinicky významného onemocnění, zejména když se kritéria významnosti zvyšovala. Z toho všeho vyplývá, že screeningová mpMRI by mohla potenciálně zabránit zbytečným biopsiím. Tito autoři předpokládali, že pokud by biopsii podstoupili pouze muži s pozitivním nálezem na zobrazovacích metodách (Likertovo skóre ≥ 3), ušetřilo by se od biopsie 158 (27 %) mužů.16 Kromě toho by došlo ke snížení počtu odhalených klinicky nevýznamných nádorů o 5-21 % a ke zvýšení záchytu významných nádorů až o 18 % za předpokladu, že by mpMRI vedla k fúzním biopsiím s podobnou mírou záchytu nádorů jako šablonové mapování.16

Další studie se zabývaly NPV mpMRI. Ve studii 100 histologicky zmapovaných vzorků radikální prostatektomie mělo 99/100 pacientů léze identifikované na předoperační mpMRI. 10 Při pohledu na vzorky podle jednotlivých lézí však bylo přehlédnuto 26 (16 %) z celkového počtu lézí (všechny GS ≥ 3+4).10 Jiná studie, kterou provedli Rais-Bahrami et al., hodnotila klinickou užitečnost mpMRI jako doplňku ke screeningu PSA a zjistila, že ve srovnání se samotným PSA se přidáním mpMRI zvýšila plocha pod křivkou (AUC) z 0,66 na 0,80 při detekci PCa jakéhokoli GS u mužů naivních k biopsii.17 Vzhledem k obavám USPSTF i urologů z nedostatečné citlivosti screeningu PSA se přidání mpMRI stalo cenným testem, který zvyšuje citlivost, a řeší tak tyto obavy.

Ošetření mužů od zbytečných biopsií prostaty zabrání komplikacím, které mohou být s tímto zákrokem spojeny, stejně jako zabrání diagnostice onemocnění nízkého stupně. Vyhneme-li se tedy biopsii, nebudou muži vystaveni riziku běžných morbidit spojených s biopsií prostaty (např. hematurie, perineální/rektální diskomfort nebo retence moči) a potenciálně fatálních infekčních komplikací, jako je sepse. Studie publikovaná v roce 2011 Steenselsem a kol. zjistila, že ve srovnání s údaji z předchozích 6 let se u nich výskyt Escherichia coli rezistentní na fluorochinolony zvýšil na 22 % a počet hospitalizací pro infekční komplikace se ztrojnásobil na 3 %.18 Nežádoucí příhody byly zaznamenány pouze u 44 mužů, z toho u 8 (1 %) případů sepse a 58 (10 %) epizod retence moči.

Díky mpMRI prostaty mají urologové k dispozici mocný nástroj, podle kterého se mohou řídit nejen při provádění biopsie, ale také při určování místa, kde biopsii provést. Přestože poskytuje větší přesnost při odhalování nádorových lézí, vedou se diskuse o tom, kdy a jak mpMRI zařadit do klinické praxe, a to kvůli počátečním nákladům na mpMRI. V současné době odborníci v urologii i radiologii doporučují mpMRI a fúzní biopsii u pacientů s předchozí negativní systematickou biopsií a pokračujícím nárůstem PSA nebo podezřením na PCa.19 Největší nevýhodou screeningové mpMRI jsou náklady. Mnoho urologů a odborníků na zdravotní politiku si klade otázku, zda prvotní mpMRI bude nákladově efektivnější, nebo ne, pokud jde o nalezení klinicky významnějšího karcinomu a vyhnutí se neustálému a zbytečnému vyšetřování chybějícího karcinomu. Faria a kol. použili CDR klinicky významného i nevýznamného onemocnění kohorty v rámci studie PROMIS, aby se podívali na krátkodobé i dlouhodobé náklady na předběžnou mpMRI u pacientů se zvýšeným PSA. Na základě těchto pacientů bylo použito modelování nákladů a kvality života k určení nákladově nejefektivnější strategie na rok kvality života.20 Předpokládané výsledky a náklady na lokalizované a metastatické onemocnění byly odhadnuty na základě údajů ze studií PIVOT a STAMPEDE.20-22 Bylo modelováno více sekvenčních cest mpMRI a biopsie s cílem maximalizovat CDR klinicky významného onemocnění a zároveň omezit náklady. Při maximalizaci počtu let života v kvalitě (QALY) na jednotku ceny analýza určila, že nákladově nejefektivnější je získání vstupního mpMRI a následně až 2 fúzních biopsií. Při použití tohoto algoritmu by bylo diagnostikováno 85 % všech klinicky významných nádorů. Tato analýza nákladů je podobná jiné modelové studii de Rooij et al. tito autoři zkoumali náklady na počáteční a pokračující vyšetření hypotetického pacienta se zvýšeným PSA (> 4 ng/ml) a případnou následnou léčbu PCa za předpokladu, že mu byla předem provedena mpMRI s fúzní biopsií oproti standardnímu vyšetření pomocí systematické TRUS biopsie.23 Tato studie zjistila téměř podobné náklady mezi upfront mpMRI a standardní TRUS biopsií (2423 EUR vs. 2392 EUR).23 Při úpravě na QALY však byla upfront mpMRI nákladově efektivnější. 23

Další překážkou pro široké využití mpMRI prostaty ve screeningu je potřeba specializovaného školení radiologů i urologů, aby byli schopni mpMRI přesně provádět a interpretovat. Specializované školení je nutné pro správné získání kvalitních MR snímků, určení indexových lézí a Gleasonova skóre, stejně jako pro rozvoj zvyšující se jistoty při identifikaci konkrétních lokalizací nádorů v prostatě. 24 Variabilitu mezi nezkušenými čtenáři lze pozorovat, pokud jsou pacienti odesíláni do center terciární péče se specializovanými uroradiology. Studie Hansena a kol. ukázala, že k neshodě mezi centry docházelo v 54 % případů.25 Zkušenější uroradiologové snížili nadměrné čtení lézí, což zlepšilo NPV i PPV mpMRI.25 Po specializovaném školení k interpretaci mpMRI je naštěstí shoda mezi pozorovateli dobrá a dále se zlepšuje při použití skórovacího systému Prostate Imaging and Reporting Data Systems, verze 2 (PI-RADSv2).26 Tuto spolehlivost v hlášení dokládá studie PROMIS, která zaznamenala 80% shodu mezi pozorovateli v hlášeních mpMRI.16

Shrnutí

Ačkoli odborníci již doporučují mpMRI u pacientů s přetrvávajícím podezřením na rakovinu a předchozí negativní biopsií, zdá se, že začlenění mpMRI do screeningu PSA u pacientů, kteří jsou naivní k biopsii, má obrovský přínos. Současně se urologové vyhnou nadměrné diagnostice a léčbě PCa nízkého stupně a také se vyhnou procedurálním komplikacím díky snížení počtu TRUS biopsií. Výsledky studie PROMIS ukazují, že mpMRI významně překonává systematické biopsie ve schopnosti vyloučit klinicky významné onemocnění. Předběžná mpMRI může nejen vyloučit onemocnění vysokého stupně u většiny mužů a ušetřit je zbytečných biopsií, ale muži s prokázaným PCa mohou podstoupit cílenou fúzní biopsii MRI/US s větší přesností než standardní TRUS. Argument proti upfront mpMRI se vždy soustředil na náklady. Po zohlednění nákladů na přehlédnuté onemocnění vysokého stupně však nyní četné modelové studie prokázaly, že při zohlednění kvality života je upfront mpMRI nákladově efektivnější. Tyto studie ukazují podpůrné důkazy pro zařazení mpMRI do screeningového protokolu u pacientů se zvýšeným PSA nebo podezřením na PCa pro lepší diagnostiku před cílenou biopsií i během ní. Negativní mpMRI by měla odradit od biopsie prostaty vzhledem k nízké výtěžnosti pro významné onemocnění a k zamezení zvyšující se míry infekčních komplikací.

Autoři

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Odpovídající autor: Pinto, MD, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland. E-mailová adresa: [email protected]

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. Měnící se tvář nízkorizikového karcinomu prostaty: trendy v klinické prezentaci a primární léčbě. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

2. Moyer VA, Force USPST. Screening karcinomu prostaty: U.S. Preventive Services Task Force, doporučující stanovisko. Ann Intern Med. 2012;157:120-134.

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.

4. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, et al. Extended mortality results for prostate cancer screening in the PLCO trial with median follow-up of 15 years. Cancer. 2017;123:592-599.

5. Houston KA, King J, Li J, Jemal A. Trendy v incidenci karcinomu prostaty a prevalence screeningu prostatického specifického antigenu podle socioekonomického statusu a regionů v USA, 2004-2013. J Urol. 2017; publikováno online před tiskem.

6. Squiers LB, Bann CM, Dolina SE, et al. Prostate-specific antigen testing: Men’s responses to 2012 recommendation against screening. Am J Prev Med. 2013;45:182-189.

7. Hutchinson R, Akhtar A, Haridas J, et al. Testing and referral patterns in the years surrounding the US Preventive Services Task Force recommendation against prostate-specific antigen screening. Cancer. 2016;122:3785-3793.

8. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ. The US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer (Návrh doporučujícího stanoviska k preventivním službám USA pro screening rakoviny prostaty): An Invitation to Review and Comment. JAMA. 2017;317:1949-1950.

9. Futterer JJ, Briganti A, De Visschere P, et al. Can clinically significant prostate cancer be detected with multiparametric magnetic resonance imaging? Systematický přehled literatury. Eur Urol. 2015;68:1045-1053.

10. Borofsky S, George AK, Gaur S, et al. What are we missing? Falešně negativní karcinomy při multiparametrickém MR zobrazení prostaty. Radiologie. 2017:152877.

11. Vargas HA, Hotker AM, Goldman DA, et al. Updated prostate imaging reporting and data system (PIRADS v2) recommendations for the detection of clinically significant prostate cancer using multiparametric MRI: critical evaluation using whole-mount pathology as standard of reference. Eur Radiol. 2016;26:1606-1612.

12. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Comparison of MR/ultrasound fusion-guided biopsy with ultrasound-guided biopsy for the diagnosis of prostate cancer. JAMA. 2015;313:390-397.

13. Schoots IG, Roobol MJ, Nieboer D, et al. Magnetickou rezonancí cílená biopsie může zvýšit diagnostickou přesnost detekce významného karcinomu prostaty ve srovnání se standardní transrektální biopsií pod ultrazvukovou kontrolou: systematický přehled a metaanalýza. Eur Urol. 2015;68:438-450.

14. Shakir NA, George AK, Siddiqui MM, et al. Identifikace prahových hladin prostatického specifického antigenu pro optimalizaci detekce klinicky významného karcinomu prostaty pomocí magnetickou rezonancí/ultrazvukem navigované biopsie. J Urol. 2014;192:1642-1648.

15. Raskolnikov D, George AK, Rais-Bahrami S, et al. Multiparametrické zobrazování magnetickou rezonancí a obrazem navigovaná biopsie k detekci invaze karcinomu prostaty do semenných váčků. J Endourol. 2014;28:1283-1289.

16. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al. Diagnostická přesnost multiparametrické MRI a TRUS biopsie u karcinomu prostaty (PROMIS): párová ověřovací konfirmační studie. Lancet. 2017;389(10071):815-822.

17. Rais-Bahrami S, Siddiqui MM, Vourganti S, et al. Diagnostická hodnota biparametrické magnetické rezonance (MRI) jako doplňku detekce karcinomu prostaty na základě prostatického specifického antigenu (PSA) u mužů bez předchozí biopsie. BJU Int. 2015;115:381-388.

18. Steensels D, Slabbaert K, De Wever L, et al. Fluoroquinolone-resistant E. coli in intestinal flora of patients undergoing transrectal ultrasound-guided prostate biopsy-should we reassess our practices for antibiotic prophylaxis? Clin Microbiol Infect. 2012;18:575-581.

19. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, et al. Magnetická rezonance prostaty a biopsie cílená magnetickou rezonancí u pacientů s předchozí negativní biopsií: Konsenzuální prohlášení AUA a SAR. J Urol. 2016;196:1613-1618.

20. Faria R, Soares MO, Spackman E, et al. Optimalizace diagnostiky karcinomu prostaty v éře multiparametrické magnetické rezonance: A cost-effectiveness analysis based on the Prostate MR Imaging Study (PROMIS). Eur Urol. 2017; publikováno online před tiskem.

21. James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Přežití u nově diagnostikovaného metastatického karcinomu prostaty v „éře docetaxelu“: Údaje od 917 pacientů v kontrolním rameni studie STAMPEDE (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67:1028-1038.

22. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radikální prostatektomie versus observace u lokalizovaného karcinomu prostaty. N Engl J Med. 2012;367:203-213.

23. de Rooij M, Crienen S, Witjes JA, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and MR-guided targeted biopsy versus systematic transrectal ultrasound-guided biopsy in diagnosis prostate cancer: a modelling study from a health care perspective. Eur Urol. 2014;66:430-436.

24. Garcia-Reyes K, Passoni NM, Palmeri ML, et al. Detekce karcinomu prostaty pomocí multiparametrické MRI (mpMRI): vliv specializovaného vzdělávání čtenářů na přesnost a jistotu indexové a předozadní diagnózy karcinomu. Abdom Imaging. 2015;40:134-142.

25. Hansen NL, Koo BC, Gallagher FA, et al. Comparison of initial and tertiary centre second opinion read of the multiparametric magnetic resonance imaging of the prostate prior to repeat biopsy. Eur Radiol. 2017;27:2259-2266.

26. Purysko AS, Bittencourt LK, Bullen JA, et al. Accuracy and interobserver agreement for Prostate Imaging Reporting and Data System, Version 2, for the characterization of lesions identified on multiparametric MRI of the prostate. AJR Am J Roentgenol. 2017;209:339-349.