Nobuaki Nagašimovi bylo kolem 20 let, když začal mít pocit, že se jeho tělo rozpadá. Nacházel se v nejsevernější japonské prefektuře Hokkaidó, kde už dvanáct let působil jako příslušník armády a venku na sněhu čile trénoval výcvikové drily. Dělo se to postupně – v pětadvaceti letech měl šedý zákal, v osmadvaceti bolesti v kyčlích, ve třiceti kožní problémy na noze.

Ve 33 letech mu byl diagnostikován Wernerův syndrom, nemoc, která způsobuje příliš rychlé stárnutí organismu. Projevuje se mimo jiné vráskami, úbytkem hmotnosti, šedivěním vlasů a plešatěním. Je také známo, že způsobuje kornatění tepen, srdeční selhání, cukrovku a rakovinu.

Setkávám se s Nagašimou pod bílým světlem pokoje univerzitní nemocnice v Čibě, asi 25 mil západně od Tokia. Šedá novinářská čepice mu zakrývá bezvlasou hlavu posetou jaterními skvrnami. Obočí má prořídlé na několik pramínků. Brýle s černými obroučkami mu pomáhají se zhoršujícím se zrakem, kyčelní klouby – po artritidě nahrazené umělými – ho bolí, když vstává a pomalu přechází po místnosti. Tyto neduhy byste možná očekávali u osmdesátníka. Ale Nagašimovi je pouhých 43 let.

Říká mi, že od doby, kdy mu byla stanovena diagnóza, byl stále v nemocnici. Že ho zhoršující se zdravotní stav donutil opustit armádu. Nagašima podstoupil pět nebo šest operací, od prstů na nohou přes kyčle až po oči, aby si vyléčil neduhy související se stárnutím. Od první diagnózy zhubl 15 kilogramů. Potřebuje hůl, aby zvládl vzdálenost delší než několik metrů, a má dočasnou práci na radnici, chodí do kanceláře, když mu to tělo dovolí, ale když ne, pracuje z domova.

Pamatuje si, jak po své diagnóze jel domů a plakal sám pro sebe. Když to řekl rodičům, matka se mu omlouvala, že neporodil silnějšího člověka. Otec mu však řekl, že pokud tuto nemoc vydrží, je skutečně silný a možná se od něj vědci poučí a získají poznatky, které by mohly pomoci ostatním.

Kromě pohlavních chromozomů X a Y dědíme dvě kopie každého genu v našem těle – jednu od matky a jednu od otce. Wernerův syndrom je tzv. autozomálně recesivní porucha, což znamená, že se projeví pouze tehdy, když člověk zdědí od obou rodičů zmutovanou verzi genu zvaného WRN.

Nagašimovi rodiče stárnou normálně. Každý z nich má jednu funkční kopii genu WRN, takže jejich tělo nevykazuje žádné příznaky onemocnění. On však měl tu smůlu, že dostal dvě zmutované kopie WRN. Jeho prarodiče jsou stále naživu a mají se tak dobře, jak by se u devadesátiletého páru dalo očekávat, a rodina si není vědoma žádného dalšího Wernerova případu v rodinné anamnéze.

WRN byla objevena teprve v roce 1996 a od té doby bylo zaznamenáno jen několik málo případů Wernerova onemocnění. V roce 2008 bylo na celém světě zdokumentováno pouze 1 487 případů, z toho 1 128 v Japonsku.

Aby se nezdálo, že jde o jedinečné japonské onemocnění, George Martin, spoluředitel Mezinárodního registru Wernerova syndromu na Washingtonské univerzitě, se domnívá, že počet skutečných případů na celém světě je asi sedmkrát vyšší než dnes zaznamenané počty. Říká, že většina případů na celém světě se nedostane do povědomí žádného lékaře nebo registru.

Obrovskou nerovnováhu v počtu japonských případů přičítá dvěma faktorům. Zaprvé horám a ostrovům v japonské krajině a izolačnímu vlivu, který na populaci v historii působil – lidé v izolovanějších oblastech měli v minulosti větší pravděpodobnost, že nakonec budou mít děti s někým, kdo jim bude geneticky podobnější. Podobný efekt se projevuje i na italském ostrově Sardinie, kde se rovněž vyskytuje shluk Wernerových případů. Za druhé, překvapivá povaha tohoto onemocnění a vyšší četnost, s jakou se objevuje v Japonsku (podle odhadů postihuje jednoho z milionu lidí na celém světě, ale jednoho ze 100 000 v Japonsku), znamená, že japonský zdravotnický systém je při výskytu Wernerova syndromu informovanější než většina ostatních.

V univerzitní nemocnici v Čibě mají záznamy o celkem 269 klinicky diagnostikovaných pacientech, z nichž 116 stále žije. Jedním z nich je Sači Suga, který se může pohybovat pouze na invalidním vozíku. Její svaly jsou tak slabé, že už nedokáže vlézt do vany a vylézt z ní, což jí ztěžuje dodržování japonského rituálu zvaného rituál relaxace v hluboké vaně s horkou párou každý večer. Dříve pravidelně vařila snídani pro sebe a svého manžela, ale teď už u plotny nevydrží stát déle než minutu nebo dvě. Uchýlila se k tomu, že večer předtím připravuje rychleji připravitelnou polévku miso, kterou jí před odchodem do práce v půl šesté ráno.

Suga má drobná zápěstí křehká jako sklo, v krátké černé paruce vypadá jako waif a mluví na mě chraplavým, hrdelním šepotem. Vypráví mi o pracovnici domácí pomoci, která ji třikrát týdně navštěvuje, aby jí pomohla zabalit nohy pokryté vředy do obvazů. Má strašné bolesti zad a nohou. „Bolelo to tak moc, že jsem chtěla, aby mi nohy uřízli.“ Všichni se na ni dívají. Přesto je pozitivní, že 64letá žena už dávno překonala průměrnou délku života lidí s Wernerovým syndromem, která se pohybuje kolem 55 let.

V současné době navštěvuje Čibu jen hrstka lidí s Wernerovým syndromem. Nedávno založili podpůrnou skupinu. „Jakmile začala naše konverzace, úplně jsem zapomněl na bolest,“ říká Suga. Nagašima říká, že setkání často končí stejnou otázkou: „Proč mám tuhle nemoc?“

Pokud byste rozpletli 23 párů chromozomů v jedné z vašich buněk, získali byste asi dva metry DNA. Tato DNA je složena do prostoru o průměru asi desetitisíciny této vzdálenosti – je mnohem kompaktnější než i ta nejtěsnější konstrukce origami. Toto zhuštění se děje za pomoci bílkovin zvaných histony.

DNA a histony, které ji balí, mohou získávat chemické značky. Ty nemění základní geny, ale mají moc umlčet nebo zesílit aktivitu genu. Zdá se, že to, kam se tyto značky ukládají nebo jakou mají podobu, je ovlivněno našimi zkušenostmi a prostředím – například v reakci na kouření nebo stres. Zdá se, že některé jsou výsledkem náhody nebo mutace, jako je tomu u rakoviny. Vědci tuto krajinu znaků nazývají epigenom. Zatím přesně nevíme, proč naše buňky tyto epigenetické znaky přidávají, ale zdá se, že některé z nich souvisejí se stárnutím.

Steve Horvath, profesor lidské genetiky a biostatistiky na Kalifornské univerzitě v Los Angeles, použil jeden typ těchto znaků, tzv. metylační znaky, k vytvoření „epigenetických hodin“, které podle jeho slov odhlédnou od vnějších známek stárnutí, jako jsou vrásky nebo šedivé vlasy, a přesněji změří, jak jste biologicky staří. Tyto značky lze odečíst ze vzorků krve, moči, orgánů nebo kožní tkáně.

Horvathův tým analyzoval krevní buňky 18 lidí s Wernerovým syndromem. Vypadalo to, jako by metylační značení probíhalo zrychleně: buňky měly epigenetické stáří nápadně vyšší než buňky z kontrolní skupiny bez Wernerova syndromu.

Nagašimova a Sugova genetická informace je součástí databáze vedené univerzitou v Čibě. Existuje také celojaponská databáze Wernerova syndromu a mezinárodní registr na Washingtonské univerzitě. Tyto registry poskytují vědcům poznatky o tom, jak fungují naše geny, jak interagují s epigenomem a jak to souvisí se stárnutím jako celkem.

Vědci nyní chápou, že WRN je klíčem k tomu, jak funguje celá buňka, jak funguje celá naše DNA – při čtení, kopírování, skládání a opravách. Narušení WRN vede k rozsáhlé nestabilitě v celém genomu. „Mění se integrita DNA a vzniká více mutací… více delecí a aberací. To je všude v buňkách,“ říká George Martin. „Velké kusy jsou vyříznuty a přeskupeny.“ Abnormality nejsou jen v DNA, ale také v epigenetických znacích kolem ní.

Otázkou za milion dolarů je, zda jsou tyto značky otiskem nemocí a stárnutí, nebo zda tyto značky způsobují nemoci a stárnutí – a nakonec smrt. A pokud to druhé, mohla by editace nebo odstranění epigenetických značek zabránit nebo zvrátit nějakou část stárnutí nebo nemocí souvisejících se stárnutím?“

Než na to vůbec budeme moci odpovědět, je faktem, že víme poměrně málo o procesech, kterými epigenetické značky vlastně přibývají a proč. Horvath vidí metylační značky jako ciferník hodin, ne nutně jako základní mechanismus, který je nutí tikat. Oříšky a šrouby mohou naznačovat záchytné body, jako je gen WRN, a další vědci získávají další pohledy pod povrch.

V letech 2006 a 2007 publikoval japonský výzkumník Shinya Yamanaka dvě studie, které zjistily, že vložení čtyř specifických genů – nyní nazývaných Yamanaka faktory – do jakékoli dospělé buňky ji může přetočit do dřívějšího, embryonálního stavu, do kmenové buňky, z níž se pak může proměnit v jakýkoli jiný typ buňky. Tato metoda, za kterou Yamanaka obdržel Nobelovu cenu, se stala základem pro studium kmenových buněk. O to zajímavější však bylo, že zcela resetoval epigenetické stáří buněk do prenatálního stadia, čímž vymazal epigenetické značky.

Výzkumníci zopakovali Yamanakovy experimenty na myších s onemocněním zvaným Hutchinson-Gilfordův progeriový syndrom, který má podobné příznaky jako Wernerův, ale postihuje pouze děti (Wernerův syndrom se někdy nazývá progerie dospělých). Pozoruhodné je, že myši krátce omládly, ale během několika dní uhynuly. Úplné přeprogramování buněk vedlo také k rakovině a ztrátě schopnosti buněk fungovat.

V roce 2016 pak vědci ze Salkova institutu v Kalifornii zkonstruovali způsob, jak částečně přeprogramovat buňky myší s progerií pomocí nižší dávky faktorů Yamanaka na kratší dobu. Předčasné stárnutí se u těchto myší zpomalilo. Nejenže vypadaly zdravěji a živěji než myši s progerií, které léčbu nepodstoupily, ale v jejich buňkách bylo také zjištěno méně epigenetických znaků. Navíc žily o 30 % déle než neléčené myši. Když vědci aplikovali stejnou léčbu na normálně stárnoucí myši, omladily se i jejich slinivky a svaly.

Samostatně stejní vědci používají na myších také technologii editace genů, aby přidali nebo ubrali další epigenetické značky a zjistili, co se stane. Snaží se také modifikovat histonové proteiny, aby zjistili, zda to může změnit aktivitu genů. Některé z těchto technik již prokázaly výsledky při zvrácení cukrovky, onemocnění ledvin a svalové dystrofie u myší. Tým nyní zkouší podobné experimenty na hlodavcích, aby zjistil, zda mohou zmírnit příznaky artritidy a Parkinsonovy choroby.

Zůstává velkou otázkou: souvisí vymizení epigenetických značek se zvrácením vývoje buněk – a případně jejich stárnutím – nebo jde o nesouvisející vedlejší účinek? Vědci se stále snaží pochopit, jak změny epigenetických značek souvisejí se stárnutím a jak Yamanaka faktory dokáží zvrátit stavy související se stárnutím.

Horvath říká, že z epigenetického hlediska existují jasné společné rysy stárnutí v mnoha oblastech těla. Epigenetické stárnutí v mozku je podobné stárnutí jater nebo ledvin a vykazuje podobné vzorce metylačních značek. Když se na to podíváte z hlediska těchto značek, říká, „stárnutí je vlastně poměrně přímočaré, protože je vysoce reprodukovatelné v různých orgánech.“

Je tu horečka kolem myšlenky resetování nebo přeprogramování epigenetických hodin, říká mi Horvath. Vidí v tom všem obrovský potenciál, ale říká, že to má nádech zlaté horečky. „Každý má v ruce lopatu.“

Jamie Hackett, molekulární biolog z Evropské laboratoře molekulární biologie v Římě, říká, že vzrušení pramení z představy, že můžete ovlivnit své geny. Dříve panoval fatalistický pocit, že jste odkázáni na to, co je vám dáno, a nemůžete s tím nic dělat.

Zpět v nemocničním pokoji v Čibě si Nagašima sundává jednu ze svých vysokých tenisek, které si vycpal vložkami, aby byla chůze snesitelnější.

Vypráví mi o své bývalé přítelkyni. Chtěli se vzít. Po jeho diagnóze měla pochopení a dokonce podstoupila genetický test, aby měli jistotu, že nemoc nepřenesou na své děti. Ale když její rodiče zjistili jeho stav, nesouhlasili s tím. Vztah skončil.

Má teď novou přítelkyni. Chce z ní udělat svou životní partnerku, říká mi, ale k tomu musí sebrat odvahu a požádat o svolení její rodiče.“

Nagašima si sundává hnědou ponožku a odhaluje bílý obvaz omotaný kolem chodidla a oteklých kotníků. Pod ní má syrovou kůži a odhaluje červené vředy způsobené nemocí. „Itai,“ řekne. Bolí to. Pak se usměje. „Gambatte,“ řekne – vydržím.

Tento článek se poprvé objevil na serveru Mosaic a je zde znovu publikován pod licencí Creative Commons.

.