STOCKHOLM – Genetické varianty a některé běžné léky, které narušují vstřebávání metforminu ve střevech, mohou být podle nového výzkumu spojeny s těžkou nesnášenlivostí tohoto léku.

Metformin je lékem první volby při léčbě diabetu 2. typu, který užívá více než 120 milionů lidí na celém světě. Přibližně u 20 % lidí, kteří jej užívají, se však vyskytují gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je nevolnost, průjem, zvracení, nadýmání a bolesti břicha. Asi u 5 % lidí užívajících metformin jsou tyto příznaky natolik závažné, že vyžadují přerušení léčby.

„Patofyziologie není známa, ale předpokládá se, že souvisí s vysokou koncentrací metforminu ve střevě po perorálním podání,“ vysvětlila doktorka Tanja Dujic, která výsledky prezentovala na nedávném zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) 2015. Doktorka Dujicová působila v době provádění studie na farmaceutické fakultě Univerzity v Sarajevu v Bosně a Hercegovině, ale nyní je postdoktorandkou na Univerzitě v Dundee ve Skotsku.

V článku publikovaném v květnu v časopise Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), Dr. Dujic a jeho kolegové zjistili souvislosti mezi závažnou intolerancí metforminu a specifickými genetickými variantami nosného proteinu, který se podílí na perorální absorpci, jaterním vychytávání a renální eliminaci metforminu, organického kationtového transportéru 1 (OCT1).

Zjistili také, že některé běžně předepisované léky zřejmě inhibují transport metforminu prostřednictvím OCT1, včetně tricyklických antidepresiv, inhibitorů protonové pumpy (PPI) a blokátorů kalciových kanálů.

Dr Dujic ve své prezentaci na EASD shrnula dřívější práci a představila také některé nové údaje týkající se genetických variant.

V dřívější studii více než 2000 pacientů s diabetem 2. typu, kterým byl nově předepsán metformin, bylo zjištěno, že přibližně 8 % populace má dvě neaktivní alely OCT1 a tito jedinci měli více než dvakrát vyšší riziko závažné intolerance metforminu než jedinci s jinými variantami. Pokud tito jedinci užívali léky inhibující OCT1, riziko těžké intolerance metforminu se u nich zvýšilo čtyřnásobně.

Druhá studie, zahrnující 92 pacientů, dále potvrdila souvislost mezi specifickými polymorfismy OCT1 a těžkou intolerancí metforminu, ale počet pacientů byl příliš malý na to, aby bylo možné prokázat souvislosti s léky.

Doktorka Dujicová uvedla pro Medscape Medical News, že tato zjištění mají potenciální klinické důsledky, ale vyzvala k opatrnosti. „Zejména pro 8 % pacientů nesoucích obě alely, pokud dostávají léky, je to ještě horší. Klinicky lze PPIs zaměnit za jiný lék, ale to je třeba potvrdit v klinické studii. Jednalo se o retrospektivní studie.“

Moderátor zasedání doktor Guntram Schernthaner, přednosta lékařského oddělení nemocnice Rudolfstiftung ve Vídni v Rakousku, označil předchozí studii za „velmi dobrou práci“. K novým zjištěním uvedl: „Je to velmi zajímavé, ale stále je zapotřebí více údajů. Mělo by se to zopakovat ve větší studii.“

Léky a intolerance metforminu

Publikovaná observační kohortová studie zahrnovala celkem 2166 nových uživatelů metforminu z velké databáze diabetiků 2. typu, která obsahovala i genetické informace. Z nich 251 bylo definováno jako intolerantních na základě toho, že byli během 6 měsíců převedeni z metforminu na jinou perorální látku snižující hladinu glukózy. Za tolerantní bylo považováno 1915 pacientů, kterým byla předepsána denní dávka 2000 mg metforminu nebo vyšší po dobu delší než 6 měsíců.

Na počátku studie byli intolerantní pacienti v průměru asi o 10 let starší (P < .001) a častěji se jednalo o ženy (P < .001); měli nižší hmotnost a index tělesné hmotnosti (P < .001), nižší hodnoty clearance kreatininu (P < .001), nižší hodnoty HbA1c (P = .003); a užívali nižší dávku metforminu (P < .001).

Téměř polovina pacientů s intolerancí metforminu (48 %) užívala lék inhibující OCT1 ve srovnání s 33 % tolerantních pacientů (P < .001).

V logistické regresní analýze upravující věk, pohlaví a hmotnost bylo užívání jakéhokoli léku inhibujícího OCT1 významně spojeno s intolerancí metforminu s poměrem šancí (OR) 1,63 (P = .001). Nejsilnější asociaci měl verapamil s poměrem šancí 7,44. Následoval kodein (OR, 4,03), citalopram (OR, 3,22), doxazosin (OR, 1,97) a IPP (OR, 1,84).

Protože více pacientů s intolerancí užívalo před zahájením léčby metforminem IPP, což mohlo výsledky zkreslit, analyzovali Dr. Dujic a jeho kolegové také údaje o antagonistech histaminových H2-receptorů, které se používají pro stejné gastrointestinální indikace, ale neinhibují OCT1.

Mezi pacienty tolerujícími a netolerujícími metformin nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v užívání antagonistů histaminových receptorů, což naznačuje, že výsledek pozorovaný u IPP skutečně odráží inhibici OCT1, uvádějí autoři ve své práci.

Když byl do modelu přidán genotyp, přítomnost dvou alel se sníženou funkcí OCT1 byla nezávisle spojena s intolerancí metforminu s poměrem šancí 2,41 (P < .001). Toto riziko bylo navíc přibližně dvojnásobné u pacientů se dvěma alelami se sníženou funkcí, kteří zároveň užívali lék inhibující OCT1, ve srovnání s těmi, kteří měli pouze jednu nebo žádnou deficientní alelu a neužívali žádné léky inhibující OCT1 (OR, 4,13, P < .001).

Genetická predispozice k intoleranci?

V nové prospektivní observační studii bylo provedeno genotypování u 92 dospělých osob, kterým byl předepsán metformin jako počáteční léčba diabetu: polovina pacientů (52 %) neměla žádnou variantu genu pro snížený transport OCT1, 40 % mělo jednu a 8 % mělo dvě alely se sníženou funkcí.

Po úpravě na věk, pohlaví, hmotnost a užívání léků inhibujících OCT1 mělo 43 pacientů s gastrointestinálními nežádoucími účinky významně nižší pravděpodobnost než 49 pacientů bez těchto účinků, že neměli žádné alely se sníženou funkcí (42 % vs 61 %), a vyšší pravděpodobnost, že měli jednu (46 %.5 % vs 35 %) nebo dvě alely (12 % vs 4 %) (P = .048 pro celou asociaci).

V logistické regresi byl počet alel se sníženou funkcí významným prediktorem gastrointestinálních nežádoucích účinků metforminu (OR, 2,31; P = .034). Užívání léků inhibujících OCT1 se však významně nelišilo (P = .912), ačkoli je užívalo pouze šest ze skupiny tolerantních a osm ze skupiny s GI nežádoucími účinky.

„K replikaci našich zjištění je třeba provést studie na větších souborech, které by prozkoumaly možné interakce mezi léky inhibujícími OCT1 a nežádoucími účinky metforminu,“ uvedl Dr. Dujic pro Medscape Medical News.

Údaje pocházejí z kohorty GoDARTS (Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection), kterou financoval fond Wellcome Trust, s informatickou podporou poskytnutou skotským úřadem Chief Scientist Office. Dr. Dujic získal ocenění European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowship. Dr. Dujic a Dr. Schernthaner nemají žádné relevantní finanční vztahy.

Zasedání Evropské asociace pro studium diabetu 2015; Stockholm, Švédsko. Abstrakt 218, prezentováno 18. září 2015.