Když se rok 2017 chýlil ke konci, měla se Lacy Gulley v novém roce na co těšit. Jednatřicetiletá žena z Athens ve státě Georgia se nedávno zasnoubila se svým přítelem Jayem a měli plné ruce práce s plánováním svatby v březnu 2018. Všechno šlo jako po másle – dokud se z toho, co považovala za nezhoubnou bulku v prsu, nevyklubala agresivní forma rakoviny prsu.

Přes léto si Gulleyová všimla tvrdé bulky v pravém prsu. Protože se v minulosti setkala s fibroadenomy – nezhoubnými, nenádorovými lézemi v prsu -, většinou ji ignorovala. Během každoroční gynekologické prohlídky, kterou Gulleyová absolvovala v listopadu, se ani její lékař netvářil příliš znepokojeně, ale požádal ji, aby to v příštích několika týdnech sledovala. Když bulka do prosince nezmizela, Gulleyová se objednala na mamografické vyšetření a ultrazvuk.

„Přestože jsem se oficiálně dozvěděla diagnózu až v lednu 2018, už tehdy si byli stoprocentně jistí, že jde o rakovinu,“ říká 33letá Gulleyová. „V rodině jsem neměla vůbec žádný výskyt rakoviny prsu a v té době jsem si myslela, že rakovina prsu je vždy dědičná, takže to pro mě bylo velmi šokující. Dozvědět se tu zprávu je opravdu zdrcující a vůbec jsem netušila, co mě čeká.“

Vzhledem k jejímu nízkému věku chtěli lékaři zahájit léčbu hned. Odebrali jí tři biopsie, které odhalily podtyp rakoviny prsu známý jako HER2 pozitivní. Ženy s HER2 pozitivním karcinomem prsu mají nádory s vyšší hladinou růst podporujícího proteinu zvaného HER2, což je zkratka pro „receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor“. V důsledku toho tyto nádory rostou a šíří se agresivněji než jiné typy rakoviny prsu. Přibližně jeden z pěti karcinomů prsu má extra kopie genu HER2 (tzv. amplifikace genu), které vedou k nadměrné expresi (vysoké hladině) proteinu HER2.

Jennifer Campisano byla diagnostikována HER2-pozitivní rakovina prsu v roce 2011, rovněž v mladém věku. HER2- pozitivní stav je častější u mladších pacientek s rakovinou prsu, přičemž výskyt mutací je 29,9 % u pacientek ve věku 15 až 29 let a 25,5 % u pacientek ve věku 30 až 39 let. Když bylo Campisanové 32 let, narodilo se jí a jejímu manželovi Chrisovi první dítě, chlapec jménem Quinn. Když mu byly pouhé tři a půl měsíce, všimla si Campisanová v pravém prsu bulky velikosti vlašského ořechu.

Poté, co jí dva gynekologové řekli, že to pravděpodobně nic není, navštívila nakonec chirurga, který ji poslal rovnou na radiologické oddělení na mamografické vyšetření a ultrazvuk.

„V duchu jsem si stále nemyslela, že jde o rakovinu, ale radiolog mi řekl: ‚Jsem si na 99 % jistý, že to je rakovina,'“ říká Campisanová, která žije ve Phoenixu. „Po biopsii mi zavolali a potvrdili, že se jedná o HER2 pozitivní rakovinu prsu. Bylo to drsné. Musela jsem syna ze dne na den odstavit, což bylo opravdu bolestivé.“

Naštěstí se za posledních dvacet let situace v léčbě tohoto typu onemocnění značně změnila, a to díky vývoji léků zaměřených na protein HER2. I dnes se stále objevují nové možnosti léčby pro pacientky, jako jsou Campisanová a Gulleyová, které obě dostávaly novější léky jako součást léčebných režimů pro časnější stádia onemocnění a zůstávají bez rakoviny.

„V minulosti byla HER2-pozitivní rakovina prsu známá jako agresivnější onemocnění s horší prognózou než HER2-negativní rakovina prsu,“ říká Dr. Janice Lu, klinická profesorka medicíny v Norrisově komplexním onkologickém centru na University of Southern California. „Ale s vývojem a schválením pěti léků, které nyní cílí specificky na HER2, už není HER2 pozitivní pro pacientky horší než HER2 negativní.“

V klinických studiích vědci testují několik dalších léků na HER2 pozitivní karcinom prsu, u nichž je vysoká pravděpodobnost, že budou schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Většinou se zaměřují na léčbu pacientek v metastatickém stadiu, což znamená, že se onemocnění rozšířilo mimo prs, a pacientek, jejichž onemocnění je rezistentní vůči běžněji používaným lékům.

VELKÝ NÁSTROJ LÉČBY

V roce 1987 onkolog Dr. Dennis Slamon z Kalifornské univerzity v Los Angeles zjistil, že protein HER2 je u některých druhů rakoviny prsu přítomen ve vysokém množství. Tento protein se nachází i na povrchu normálních buněk prsu, ale některé buňky rakoviny prsu mají 40 až 100krát více HER2, který stimuluje nádorové buňky k dělení a růstu. Tato nadměrná exprese HER2, která vešla ve známost jako „HER2 pozitivita“, byla spojena s vyšší pravděpodobností vzniku metastáz a recidivy u pacientek spolu se zkrácením celkového přežití neboli délky života měřené od zahájení léčby.

Po tomto objevu přišel Slamon a jeho kolegové s neotřelým nápadem: Co kdyby se aktivita proteinu HER2 dala zablokovat? Nemělo by to teoreticky zastavit agresivní růst nádorových buněk? Tento myšlenkový pochod vedl v roce 1998 k průlomovému vývoji a zrychlenému schválení prvního léku zaměřeného proti HER2 úřadem FDA. Byl to vlastně první lék zaměřený na protein, který přispívá k rozvoji a růstu jakéhokoli nádorového onemocnění: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin je monoklonální „humanizovaná“ protilátka, laboratorně vytvořená molekula, která se naváže na rakovinné buňky, inhibuje funkci růstového faktoru HER2 a přitahuje útok imunitního systému. V klinické studii fáze 3 bylo přidání Herceptinu k chemoterapii spojeno s větším počtem odpovědí, delší dobou do progrese rakoviny a lepším přežitím u pacientek s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu ve srovnání se samotnou chemoterapií. V roce 2006 byl schválen spolu s chemoterapií pro použití po operaci, aby pomohl zabránit recidivě, u časnějších stadií HER2-pozitivního karcinomu prsu.

Herceptin je obecně dobře snášen, způsobuje mírné až středně závažné nežádoucí účinky, jako jsou bolesti svalů, závratě, bolesti hlavy, horečka/zima a rýma. Je však spojen s malým rizikem kardiotoxicity – zejména u žen, které byly léčeny také chemoterapií antracykliny -, která se obvykle projevuje srdeční dysfunkcí, především stavem známým jako kardiomyopatie, který může vést k městnavému srdečnímu selhání.

„Získáváme dlouhodobé údaje o výsledcích léčby trastuzumabem po jeho schválení FDA před více než 20 lety, a pokud je dnes ženám diagnostikován HER2-pozitivní karcinom prsu, můžeme jim říci, že jejich prognóza je stejně dobrá jako u žen s HER2-negativním onemocněním,“ říká Dr. Sara Hurvitzová, lékařská onkoložka z UCLA. „Přestože trastuzumab srovnal podmínky, v žádném případě není lékem pro 100 % pacientek. U časných stadií rakoviny, která se vrací jako metastatické onemocnění, může trastuzumab zlepšit výsledky a pomoci pacientům žít s nemocí, ale většinou nevyléčí.“

Nejnověji pacienti využívají také novější léčbu zaměřenou na HER2 s názvem Perjeta (pertuzumab), která byla schválena v roce 2012. Perjeta je podobně jako Herceptin monoklonální protilátka, která se naváže na receptory HER2 na povrchu buněk rakoviny prsu a zabrání jim přijímat růstové signály. Je zaměřena na jinou oblast receptoru HER2 než Herceptin, což znamená, že může působit jako doplňková léčba nebo sloužit jako alternativní léčba onemocnění rezistentního na Herceptin.

Tento lék se používá jak u časných stadií, tak u metastazujících HER2-pozitivních karcinomů prsu.

Pro ženy s časným stadiem HER2-pozitivního karcinomu prsu je v současné době standardem péče chemoterapie plus Herceptin. Typické režimy chemoterapie zahrnují AC-TH neboli adriamycin (doxorubicin) a cytoxan (cyklofosfamid), následované taxanem, který se podává současně s Herceptinem. V poslední době se stále častěji používá TCHP, která zahrnuje docetaxel a karboplatinu podávané současně s Herceptinem a Perjetou.

Tím se minimalizují srdeční rizika spojená s Adriamcyinem spolu s Herceptinem. Pacientky na obou režimech ukončí léčbu přípravkem Herceptin (a přípravkem Perjeta, pokud je používán s chemoterapií) po ukončení části chemoterapie, takže je podáván celý rok léčby protilátkami.

V metastatickém terénu je standardem počáteční léčby kombinace přípravku Herceptin, chemoterapie a přípravku Perjeta. Studie zjistily, že u 15 až 25 % pacientek s časným stadiem HER2-pozitivního karcinomu prsu dojde nakonec po počáteční léčbě k metastatické recidivě. Pak je prognóza špatná, většina recidiv zahrnuje neléčitelné metastatické onemocnění, ačkoli některé pacientky mohou přežívat mnoho let s rakovinou pod kontrolou několika dostupných léků.

„V metastatickém terénu nevyléčíme naprostou většinu pacientek s HER2-pozitivním onemocněním a dochází k rezistenci,“ říká Dr. Sara Tolaney, zástupkyně ředitele Centra Susan F. Smithové pro ženské nádory v Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu. „Pacientky však žijí déle, protože mohou přecházet z jedné léčby na druhou. Nyní existuje více možností, ke kterým lze přejít, když se objeví rezistence, a existují také chytré způsoby, jak rezistenci překonat.“

V roce 2012 Campisano zahájila režim TCH spolu s operací a radioterapií. Když to vypadalo, že se jí rakovina znovu objeví, podali jí lékaři nově schválený přípravek Perjeta spolu s Herceptinem a chemoterapií. Necelý týden po své svatbě v roce 2018 byla Gulleyová po mastektomii rovněž léčena přípravkem Perjeta spolu s režimem AC-TH. Tento přípravek byl již více než pět let schválen k léčbě metastazujícího HER2-pozitivního karcinomu prsu i časného stádia onemocnění před operací a v roce 2017 získal schválení k podávání po operaci u časného stádia onemocnění.

„Perjetou jsem užívala rok a lékaři mě varovali, že častým vedlejším účinkem je průjem,“ říká Gulleyová. „Na začátku léčby jsem to určitě zaznamenala, ale moje tělo si na to asi zvyklo, protože na konci roku už to nebylo tak zlé. Používala jsem proti tomu volně prodejné Imodium a podobné věci.“

Kombinací Perjety a Herceptinu Campisanová pociťovala velmi mírné vedlejší účinky – svědění kůže a rýmu – ale to nebylo nic ve srovnání s tím, jak se cítila během chemoterapie. Bohužel její snímky po počáteční léčbě stále ukazovaly něco, co vypadalo jako rakovina, a tak začala užívat přípravek Kadcyla (ado-trastuzumab emtansin, známý také jako T-DM1).

Kadcyla je typ konjugátu protilátky a léku, což je nová skupina látek tvořená protilátkou spojenou s vysoce účinným protirakovinným lékem. Kombinují schopnost cíleného vyhledávání tepla s rakovinotvornou silou chemoterapie. V roce 2013 byl přípravek Kadcyla schválen pro pacienty s metastazujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni přípravkem Herceptin a taxany. Začátkem letošního roku získala schválení pro použití v adjuvanci (po operaci) u časných stadií onemocnění. Mezi časté nežádoucí účinky patří únava, nevolnost, bolesti kostí a kloubů, bolesti svalů a zácpa.

Ve studii fáze 3 KATHERINE Kadcyla podávaná po operaci významně snížila riziko recidivy invazivního karcinomu prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny o 50 % ve srovnání s Herceptinem u pacientek, které měly reziduální onemocnění po neoadjuvantní (předoperační) léčbě. Analýza ukázala, že z 1 486 pacientek ve studii se invazivní onemocnění nebo úmrtí vyskytlo u 165 pacientek ve skupině s Herceptinem a u 91 pacientek ve skupině s přípravkem Kadcyla. Navíc po třech letech bylo bez invazivního onemocnění 88,3 % pacientek, které užívaly přípravek Kadcyla, oproti 77 % pacientek, které užívaly Herceptin.

Campisano užívala přípravek Kadcyla téměř tři roky. V roce 2016 plicní biopsie odhalila, že to, co se v jejích plicích jevilo jako rakovina, bylo ve skutečnosti autoimunitní onemocnění, které může na snímcích napodobovat rakovinu. Léčbu vysadila a nakonec byla testována bez rakoviny. I když T-DM1 nepotřebovala, mluví o něm jako o „zázračném léku“.

Další možností u časných stadií i metastáz HER2-pozitivní rakoviny prsu je Nerlynx (neratinib). U časných stadií onemocnění je lék schválen pro prodlouženou pooperační léčbu po chemoterapii a přípravku Herceptin ke snížení rizika recidivy. Nerlynx je inhibitor kináz, který blokuje enzymy podporující růst buněk. Konkrétně inhibuje aktivitu HER2 a dalších enzymů z jeho rodiny. V klinické studii fáze 3 nedošlo během dvou let k progresi onemocnění u 94 % pacientů, kteří užívali přípravek Nerlynx, oproti 91 % ve skupině užívající placebo. Mezi časté nežádoucí účinky patřily průjem, zvracení a nevolnost.

Výsledky novější studie fáze 2 ukázaly, že kombinace přípravku Nerlynx s chemoterapeutikem zvaným kapecitabin má účinek na pacienty s HER2 pozitivním karcinomem prsu, kteří mají mozkové metastázy.

„Neratinib je pozoruhodný tím, že má aktivitu u HER2 pozitivních mozkových metastáz, které se vyskytují asi u 50 % pacientů s metastatickým onemocněním,“ říká Tolaney. „Již má schválení FDA v adjuvantní léčbě pro pacienty, kteří dokončili roční léčbu trastuzumabem, a na základě výsledků studie pravděpodobně získá v blízké budoucnosti schválení pro metastatickou léčbu.“

Nakonec byl v roce 2007 schválen inhibitor kinázy Tykerb (lapatinib) pro první linii léčby HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu, nejprve s chemoterapií Xeloda (kapecitabin) a později s hormonálně blokujícím lékem letrozolem pro postmenopauzální ženy s hormonálně podmíněným karcinomem prsu, který nadměrně exprimuje receptor HER2. Studie z roku 2009 ukázala, že přidání Tykerbu bylo spojeno s prodloužením mediánu doby bez progrese onemocnění o 5,2 měsíce ve srovnání s užíváním samotného letrozolu (8,2 měsíce s kombinací léků oproti 3,0 měsícům pouze s letrozolem).

NOVÉ LÉKY SKÝTAJÍ PŘÍLEŽITOST

„Pacientky mají spoustu možností a v klinických studiích je mnoho nových terapií, z nichž některé jsou velmi slibné,“ říká Hurvitz. „Za zmínku stojí zejména tři: tucatinib, pilulka, která se zdá být bezpečnější než neratinib a lapatinib, protože nezpůsobuje tolik průjmů; DS-8201, další konjugát protilátky a léku s jinou chemickou náplní než Kadcyla; a margetuximab, který je podobný trastuzumabu.“

Všechny tři zkoumané látky se ukázaly jako obrovský příslib v boji proti HER2-pozitivnímu onemocnění a očekává se, že v blízké budoucnosti získají schválení FDA. Studie HER2CLIMB v současné době zkoumá tucatinib, inhibitor HER2 specifické tyrozinkinázy, s Herceptinem a

kapecitabinem u pacientů s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu. Dokáže pronikat hematoencefalickou bariérou lépe než protilátkové léky jako Herceptin a Perjeta a u pěti z 12 pacientů s mozkovými metastázami prokázal odpověď specifickou pro mozek. Hurvitz očekává, že tucatinib

získá schválení FDA během následujících šesti až dvanácti měsíců.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) spojuje Herceptin s chemoterapeutikem – inhibitorem topoizomerázy zvaným deruxtecan, který přerušuje replikaci DNA v nádorových buňkách a je „naváděn“ přesněji na HER2 pozitivní buňky, zatímco normální buňky většinou šetří.

Úřad FDA udělil tomuto experimentálnímu konjugátu protilátky a léku označení průlomové terapie, čímž urychlil jeho vývoj a přezkoumání, jako potenciální léčby pacientek s HER2 pozitivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, které byly dříve léčeny Herceptinem a Perjetou a u kterých došlo k progresi onemocnění po T-DM1. Ve studii fáze 1 zaznamenalo 54,5 % HER2-pozitivních žen léčených přípravkem DS-8201 reakci rakoviny na tento lék.

„DS8201 je perspektivní lék, ze kterého jsou všichni velmi nadšeni. Dodává do nádorové buňky jinou nálož než TDM-1 a také jedinečným způsobem umožňuje vedlejší efekt,“ uvedl Tolaney. „To znamená, že část léku, který se dostane do jedné nádorové buňky, může projít její buněčnou membránou do sousedních nádorových buněk, které pak zabije.“

Nedávno zkoumaná monoklonální protilátka, margetuximab, byla popsána jako optimalizovaná verze Herceptinu. Část této protilátky byla upravena tak, aby lépe zapojovala imunitní systém do boje s onemocněním. Ve studii fáze 3 SOPHIA měly pacientky s metastazujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu, které užívaly tento zkoumaný lék s chemoterapií, medián přežití bez progrese 5,8 měsíce ve srovnání s 4,9 měsíce u pacientek léčených Herceptinem a chemoterapií.

„Tyto nové léky jsou vycházejícími hvězdami v metastatickém prostředí a v současné době se testuje mnoho dalších látek,“ říká Lu. „Pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu by měly se svými lékaři prodiskutovat, jaký je standard péče, další kroky léčby, veškeré klinické studie, které jsou potenciálně k dispozici, a samozřejmě možné vedlejší účinky.“

Přestože si i nadále zvykají na nový normální stav po rakovině, jsou Gulley a Campisano vděčné, že jsou bez rakoviny, a doufají v rostoucí dostupnost možností léčby jejich onemocnění. Gulleyová podstoupila v únoru letošního roku mastektomii levé strany poté, co jí mamograf odhalil kalcifikace ve zbývajícím prsu. Ve 33 letech se také dostala do chemické menopauzy, což znamená návaly horka, noční pocení a únavu.

„Po svatbě jsem místo svatební cesty začala s chemoterapií. Byla to všechno taková smršť,“ řekla Gulleyová. „Být čerstvě vdaná je opravdu těžké. Menopauza má spoustu špatných vedlejších účinků, sexuálních i jiných. Ten strach z recidivy je tu také vždycky, ale jsem moc vděčná za dva léky, které byly k dispozici pro mou léčbu.“

Campisano také prošla předčasnou menopauzou, vyvolanou chemoterapií. Z této menopauzy se nakonec dostala a překvapivě otěhotněla se svým druhým dítětem. Ale chaos spojený s narozením novorozence, pak s diagnózou rakoviny a léčbou, po níž následovalo další dítě, ji fyzicky i psychicky vyčerpal.

„Myslím, že jsem na začátku neměla čas cokoli zpracovat. S manželem jsme nebyli manželé ani tři roky, když mi byla diagnóza stanovena, a dnes mi zůstaly problémy s rozsahem pohybu, problémy s obrazem těla, oboustranná mastektomie a posttraumatická stresová porucha,“ říká Campisano. „Vím, že na metastatickou HER2-pozitivní rakovinu prsu nemáme lék, ale je úžasné, že tyto nové léky u některých lidí fungují.“

.