Upozornění

Uvedeno jako součást oddílu „POKYNY PRO UŽIVATELE“

POKYNY PRO UŽIVATELE

Změny endokrinních funkcí

Suprese osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), Cushingův syndrom a hyperglykémie. Při chronickém užívání těchto stavů pacienty sledujte.

Kortikosteroidy mohou vyvolat reverzibilní supresi osy HPA s možností vzniku glukokortikosteroidní insuficience po vysazení léčby. Léky indukovanou sekundární adrenokortikální insuficienci lze minimalizovat postupným snižováním dávky. Tento typ relativní insuficience může přetrvávat i několik měsíců po ukončení léčby, proto by v každé stresové situaci, která se v tomto období vyskytne, měla být hormonální léčba obnovena.

Protože může být narušena sekrece mineralokortikoidů, měla by být současně podávána sůl a/nebo mineralokortikoid. Suplementace mineralokortikoidů má zvláštní význam v kojeneckém věku.

Metabolická clearance kortikosteroidů je snížena u pacientů s hypotyreózou a zvýšena u pacientů s hypertyreózou. Změny stavu štítné žlázy pacienta mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Zvýšená rizika spojená s infekcemi

Kortikosteroidy mohou zvýšit rizika spojená s infekcemi jakýmkoli patogenem, včetně virových, bakteriálních, plísňových, protozoárních nebo helmintických infekcí. Míra, do jaké dávka, způsob a doba podávání kortikosteroidů koreluje se specifickými riziky infekce, není dobře charakterizována, nicméně se zvyšujícími se dávkami kortikosteroidů se zvyšuje míra výskytu infekčních komplikací.

Kortikosteroidy mohou maskovat některé příznaky infekce a mohou snižovat odolnost vůči novým infekcím.
Kortikosteroidy mohou zhoršovat infekce a zvyšovat riziko diseminované infekce. Použití přípravku Orapred u aktivní tuberkulózy by mělo být omezeno na ty případy fulminující nebo diseminované tuberkulózy, kdy je kortikosteroid používán k léčbě onemocnění ve spojení s vhodným antituberkulózním režimem.

Kortikosteroidy mohou mít u neimunních dětí nebo dospělých závažnější nebo dokonce fatální průběh. U dětí nebo dospělých, kteří tato onemocnění neprodělali, je třeba dbát zejména na to, aby nedošlo k expozici. Pokud je pacient vystaven planým neštovicím, může být indikována profylaxe imunoglobulinem varicella zoster (VZIG). Pokud je pacient vystaven spalničkám, může být indikována profylaxe sdruženým intramuskulárním imunoglobulinem (IG). Pokud se objeví plané neštovice, lze zvážit léčbu antivirotiky.

Kortikosteroidy by měly být používány s velkou opatrností u pacientů se známou nebo suspektní infekcí Strongyloides (hlístice). U těchto pacientů může kortikosteroidy navozená imunosuprese vést k hyperinfekci strongyloidů a diseminaci s rozsáhlou migrací larev, často doprovázené těžkou enterokolitidou a potenciálně fatální gramnegativní septikémií.

Kortikosteroidy mohou zhoršit systémové plísňové infekce, a proto by neměly být používány v přítomnosti takových infekcí, pokud nejsou nutné ke kontrole lékových reakcí.

Kortikosteroidy mohou zvýšit riziko reaktivace nebo exacerbace latentní infekce. Pokud jsou kortikosteroidy indikovány u pacientů s latentní tuberkulózou nebo tuberkulinovou reaktivitou, je nutné pečlivé sledování, protože může dojít k reaktivaci onemocnění. Během dlouhodobé léčby kortikosteroidy by tito pacienti měli dostávat chemoprofylaxi.

Kortikosteroidy mohou aktivovat latentní amebiózu. Proto se doporučuje vyloučit latentní nebo aktivní amebiózu před zahájením léčby kortikosteroidy u každého pacienta, který strávil nějaký čas v tropech, nebo u každého pacienta s nevysvětlitelným průjmem.

Kortikosteroidy by se neměly používat u mozkové malárie.

Změny kardiovaskulárních/renálních funkcí

Kortikosteroidy mohou způsobit zvýšení krevního tlaku, retenci soli a vody a zvýšené vylučování draslíku a vápníku. Tyto účinky jsou u syntetických derivátů méně pravděpodobné, s výjimkou použití ve velkých dávkách. Může být nutné omezení soli v potravě a doplnění draslíku. Tyto přípravky by měly být používány s opatrností u pacientů s hypertenzí, městnavým srdečním selháním nebo renální insuficiencí.

Literární zprávy naznačují souvislost mezi užíváním kortikosteroidů a rupturou volné stěny levé komory po nedávném infarktu myokardu; proto by léčba kortikosteroidy měla být u těchto pacientů používána s opatrností.

Použití u pacientů s gastrointestinálními poruchami

U pacientů s některými poruchami Gl existuje zvýšené riziko perforace gastrointestinálního traktu (Gl). Příznaky perforace Gl, jako je peritoneální podráždění, mohou být u pacientů užívajících kortikosteroidy maskovány.

Kortikosteroidy by měly být používány s opatrností, pokud existuje pravděpodobnost hrozící perforace, abscesu nebo jiné pyogenní infekce; divertikulitidy; čerstvých střevních anastomóz a aktivního nebo latentního peptického vředu.

Narušení chování a nálady

Užívání kortikosteroidů může být spojeno s účinky na centrální nervový systém od euforie, nespavosti, výkyvů nálad, změn osobnosti a těžké deprese až po otevřené psychotické projevy. Také existující emoční nestabilita nebo psychotické tendence mohou být kortikosteroidy zhoršeny.

Snížení kostní hustoty

Kortikosteroidy snižují tvorbu kostní hmoty a zvyšují její resorpci, a to jak svým vlivem na regulaci vápníku (tj. snížením absorpce a zvýšením exkrece), tak inhibicí funkce osteoblastů. To spolu s poklesem bílkovinné matrix kosti sekundárně v důsledku zvýšení katabolismu bílkovin a snížením produkce pohlavních hormonů může vést k inhibici růstu kostí u dětí a dospívajících a k rozvoji osteoporózy v každém věku. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům se zvýšeným rizikem osteoporózy (např, postmenopauzální ženy) před zahájením léčby kortikosteroidy a u pacientů dlouhodobě léčených kortikosteroidy by měla být sledována hustota kostní hmoty.

Oftalmologické účinky

Dlouhodobé užívání kortikosteroidů může vést ke vzniku zadní subkapsulární katarakty, glaukomu s možným poškozením zrakových nervů a může zvýšit vznik sekundárních očních infekcí způsobených plísněmi nebo viry.

Užívání perorálních kortikosteroidů se při léčbě optické neuritidy nedoporučuje a může vést ke zvýšení rizika nových epizod.

U některých jedinců může dojít ke zvýšení nitroočního tlaku. Pokud léčba steroidy pokračuje déle než 6 týdnů, je třeba sledovat nitrooční tlak.

Pacienti s očním herpes simplex

Kortikosteroidy by měly být u pacientů s očním herpes simplex používány opatrně z důvodu možné perforace rohovky. Kortikosteroidy by se neměly používat u aktivního očního herpes simplex.

Vakcinace

Podávání živých nebo živých oslabených vakcín je kontraindikováno u pacientů, kteří dostávají imunosupresivní dávky kortikosteroidů. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny lze podávat; odpověď na tyto vakcíny však nelze předvídat. Imunizační procedury lze provádět u pacientů, kteří dostávají kortikosteroidy jako substituční léčbu, např. pro Addisonovu chorobu.

Při léčbě kortikosteroidy by pacienti neměli být očkováni proti planým neštovicím. U pacientů, kteří jsou na kortikosteroidech, by neměla být prováděna jiná očkování, zejména při vysokých dávkách, a to z důvodu možného nebezpečí neurologických komplikací a nedostatečné protilátkové odpovědi.

Vliv na růst a vývoj

Dlouhodobé užívání kortikosteroidů může mít negativní vliv na růst a vývoj dětí. Růst a vývoj dětských pacientů na dlouhodobé léčbě kortikosteroidy je třeba pečlivě sledovat.

Embryofetální toxicita

Prednisolon může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Studie na lidech naznačují malé, ale nekonzistentní zvýšené riziko orofaciálních rozštěpů při užívání kortikosteroidů během prvního trimestru těhotenství. Publikované studie na zvířatech ukazují, že prednisolon je teratogenní u potkanů, králíků, křečků a myší se zvýšeným výskytem rozštěpu patra u potomků. Při užívání kortikosteroidů během těhotenství byla rovněž hlášena intrauterinní růstová restrikce a snížená porodní hmotnost, k těmto rizikům však může přispívat i základní onemocnění matky. Pokud je tento lék používán během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během užívání tohoto léku, poučte pacientku o možném poškození plodu .

Neuromuskulární účinky

Ačkoli kontrolované klinické studie prokázaly, že kortikosteroidy jsou účinné při urychlení řešení akutních exacerbací roztroušené sklerózy, neprokázaly, že by ovlivnily konečný výsledek nebo přirozený průběh onemocnění. Studie však ukazují, že k prokázání významného účinku jsou nutné poměrně vysoké dávky kortikosteroidů. .

Při použití vysokých dávek kortikosteroidů byla pozorována akutní myopatie, která se nejčastěji vyskytuje u pacientů s poruchami nervosvalového přenosu (např. myasthenia gravis) nebo u pacientů, kteří jsou současně léčeni nervosvalovými blokátory (např. pankuroniem). Tato akutní myopatie je generalizovaná, může postihnout oční a dýchací svaly a může vyústit v kvadruparézu. Může dojít ke zvýšení kreatinkinázy. Klinické zlepšení nebo zotavení po vysazení kortikosteroidů může vyžadovat týdny až roky.

Kaposiho sarkom

Kaposiho sarkom byl hlášen u pacientů léčených kortikosteroidy, nejčastěji pro chronické stavy. Přerušení podávání kortikosteroidů může vést ke klinickému zlepšení.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

Orapred nebyl formálně hodnocen ve studiích karcinogenity. Přehled publikované literatury identifikoval možnost vzniku malignit při dávkách v terapeutickém rozmezí. Ve dvouleté studii se u samců potkanů Sprague-Dawley, kterým byl podáván prednisolon v pitné vodě při odhadované kontinuální denní spotřebě prednisolonu 368 mcg/kg/den (což odpovídá 3,5 mg/den u 60 kg jedince na základě porovnání mg/m2 tělesného povrchu), objevil zvýšený výskyt jaterních adenomů. Zřídkavé podávání prednisolonu však nevedlo ke vzniku malignit. V 18měsíční studii intermitentní (1, 2, 4,5 nebo 9krát měsíčně) perorální podávání 3 mg/kg prednisolonu nevyvolalo nádory u samic potkanů Sprague-Dawley (což odpovídá 29 mg u 60 kg jedince na základě srovnání mg/m2 tělesného povrchu).

Orapred nebyl formálně hodnocen z hlediska genotoxicity. V publikovaných studiích však prednisolon nebyl mutagenní s metabolickou aktivací nebo bez ní v Amesově bakteriálním testu reverzních mutací s použitím Salmonella typhimurium a Escherichia coli nebo v testu genových mutací na savčích buňkách s použitím buněk myšího lymfomu L5178Y podle současných hodnotících standardů. V publikované studii chromozomálních aberací na buňkách plic čínského křečka (CHL) byl při nejvyšší testované koncentraci pozorován mírný nárůst výskytu strukturálních chromozomálních aberací při metabolické aktivaci, nicméně tento účinek se zdá být nejednoznačný.

Orapred nebyl formálně hodnocen ve studiích plodnosti. Při klinickém použití však byly popsány změny motility a počtu spermií a nepravidelnosti menstruace .

Použití u specifických populací

Těhotenství

Souhrn rizik

Na základě výsledků studií na lidech a zvířatech mohou kortikosteroidy, včetně přípravku Orapred, při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu (viz údaje) . Publikované epidemiologické studie naznačují malé, ale nekonzistentní zvýšené riziko orofaciálních rozštěpů při užívání kortikosteroidů během prvního trimestru. Při užívání kortikosteroidů matkou během těhotenství byla rovněž hlášena intrauterinní růstová restrikce a snížená porodní hmotnost; k těmto rizikům však může přispívat i základní onemocnění matky (viz Klinické úvahy). Publikované studie na zvířatech ukazují, že prednisolon je teratogenní u potkanů, králíků, křečků a myší se zvýšeným výskytem rozštěpu patra u potomků (viz Údaje). Informujte těhotnou ženu o možném poškození plodu.

Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratů pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají pozadí rizika vrozených vad, ztrát nebo jiných nepříznivých výsledků. V obecné populaci USA je odhadované riziko pozadí závažných vrozených vad a potratů u klinicky uznaných těhotenství 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.

Klinické úvahy

Fetální/nežádoucí účinky u novorozence

Děti narozené těhotným ženám, které dostávaly kortikosteroidy, by měly být pečlivě sledovány kvůli známkám a příznakům hypoadrenalismu .

Údaje

Údaje o lidech

Publikované epidemiologické studie o souvislosti mezi prednisolonem a výsledky u plodu uvádějí rozporuplné výsledky a mají významná metodologická omezení. Několik kohortových a případových kontrolovaných studií u lidí uvádí, že užívání kortikosteroidů matkou během prvního trimestru zvyšuje výskyt rozštěpu rtu s rozštěpem patra nebo bez něj z přibližně 1/1000 kojenců na 3-5/1000 kojenců; riziko orofaciálních rozštěpů však nebylo zaznamenáno ve všech studiích. Mezi metodologická omezení těchto studií patří nerandomizovaný design, retrospektivní sběr dat a nemožnost kontroly matoucích faktorů, jako je základní onemocnění matky a užívání souběžných léků.

Dvě prospektivní případové kontrolní studie prokázaly sníženou porodní hmotnost u dětí vystavených kortikosteroidům matky in utero. U lidí se zdá, že riziko snížené porodní hmotnosti souvisí s dávkou a může být minimalizováno podáváním nižších dávek kortikosteroidů. Je pravděpodobné, že základní stavy matky přispívají k intrauterinní růstové restrikci a snížené porodní hmotnosti, ale není jasné, do jaké míry tyto stavy matky přispívají ke zvýšenému riziku orofaciálních rozštěpů.

Údaje o zvířatech

Publikovaná literatura uvádí, že prednisolon je teratogenní u potkanů, králíků, křečků a myší se zvýšeným výskytem rozštěpu patra u potomků, což podporuje klinické údaje. Ve studiích teratogenity se rozštěp patra spolu se zvýšenou letalitou plodu (nebo zvýšením počtu resorpcí) a snížením tělesné hmotnosti plodu vyskytl u potkanů při mateřských dávkách 30 mg/kg (což odpovídá 290 mg u 60 kg jedince na základě srovnání mg/m2 tělesného povrchu) a vyšších. Rozštěp patra byl pozorován u myší při mateřské dávce 20 mg/kg (což odpovídá 100 mg u jedince o hmotnosti 60 kg na základě srovnání mg/m2). Kromě toho bylo u plodů březích potkanů vystavených prednisolonu pozorováno zúžení ductus arteriosus.

Kojení

Souhrn rizik

Prednisolon je přítomen v lidském mléce. Publikované zprávy naznačují, že denní dávky pro kojence se odhadují na méně než 1 % denní dávky pro matku. Po podání prednisolonu matkou během kojení nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích prednisolonu na tvorbu mléka. Vysoké dávky kortikosteroidů podávané kojícím ženám po dlouhou dobu by mohly u kojeného dítěte potenciálně vyvolat problémy, včetně problémů s růstem a vývojem, a narušit endogenní produkci kortikosteroidů (viz Klinické úvahy) . je třeba zvážit vývojový a zdravotní přínos kojení spolu s klinickou potřebou matky pro přípravek Orapred a případnými nežádoucími účinky přípravku Orapred nebo základního onemocnění matky na kojené dítě.

Klinické úvahy

V zájmu minimalizace expozice by měla být kojícím ženám předepsána nejnižší dávka k dosažení požadovaného klinického účinku.

Pediatrické použití

Účinnost a bezpečnost prednisolonu v pediatrické populaci je založena na dobře zavedeném průběhu účinku kortikosteroidů, který je u pediatrické a dospělé populace podobný. Publikované studie poskytují důkazy o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů při léčbě nefrotického syndromu (>2 roky věku) a agresivních lymfomů a leukemií (>1 měsíc věku). Některé z těchto závěrů a další indikace pro použití kortikosteroidů u dětí, např. těžké astma a sípání, jsou však založeny na adekvátních a dobře kontrolovaných studiích provedených u dospělých za předpokladu, že průběh onemocnění a jejich patofyziologie jsou u obou populací považovány za podstatně podobné.

Nežádoucí účinky prednisolonu u dětských pacientů jsou podobné jako u dospělých . Stejně jako dospělí by měli být pediatričtí pacienti pečlivě sledováni s častým měřením krevního tlaku, hmotnosti, výšky, nitroočního tlaku a klinickým hodnocením přítomnosti infekce, psychosociálních poruch, tromboembolie, peptických vředů, katarakty a osteoporózy. U dětí, které jsou léčeny kortikosteroidy jakoukoli cestou, včetně systémově podávaných kortikosteroidů, může dojít ke snížení rychlosti růstu. Tento negativní vliv kortikosteroidů na růst byl pozorován při nízkých systémových dávkách a při absenci laboratorních důkazů suprese osy HPA (tj. stimulace kosyntropinem a bazální hladiny kortizolu v plazmě).

Růstová rychlost proto může být citlivějším ukazatelem systémové expozice kortikosteroidům u dětí než některé běžně používané testy funkce osy HPA. Lineární růst dětí léčených kortikosteroidy jakoukoli cestou by měl být sledován a potenciální růstové účinky prodloužené léčby by měly být zváženy vzhledem k dosaženým klinickým přínosům a dostupnosti jiných léčebných alternativ. Aby se minimalizovaly potenciální růstové účinky kortikosteroidů, měly by být děti titrovány na nejnižší účinnou dávku.

Geriatrické použití

Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími a mladšími subjekty a ani další hlášené klinické zkušenosti s prednisolonem neidentifikovaly rozdíly v reakcích mezi staršími a mladšími pacienty. Výskyt nežádoucích účinků vyvolaných kortikosteroidy však může být u geriatrických pacientů zvýšený a zřejmě souvisí s dávkou. Nejčastěji se vyskytující komplikací je osteoporóza, která se vyskytuje s vyšší četností u geriatrických pacientů léčených kortikosteroidy ve srovnání s mladší populací a u věkově odpovídajících kontrol. Ztráty kostní minerální hustoty se zdají být největší na počátku léčby a mohou se časem obnovit po vysazení steroidů nebo po použití nižších dávek (tj. ≤ 5 mg/den). Dávky prednisolonu 7,5 mg/den nebo vyšší, byly spojeny se zvýšeným relativním rizikem vertebrálních i nevertebrálních zlomenin, a to i za přítomnosti vyšší kostní denzity ve srovnání s pacienty s involuční osteoporózou.

Mělo by být prováděno rutinní vyšetření geriatrických pacientů, včetně pravidelného hodnocení kostní minerální denzity a zavedení strategie prevence zlomenin, spolu s pravidelnou revizí indikace přípravku Orapred, aby se minimalizovaly komplikace a dávka přípravku Orapred zůstala na nejnižší přijatelné úrovni. Bylo prokázáno, že současné podávání bisfosfonátů zpomaluje rychlost úbytku kostní hmoty u mužů a žen po menopauze léčených kortikosteroidy a tyto látky jsou doporučovány v prevenci a léčbě osteoporózy vyvolané kortikosteroidy.

Bylo zjištěno, že ekvivalentní dávky podle hmotnosti přinášejí vyšší celkové a nevázané plazmatické koncentrace prednisolonu a sníženou renální a nerenální clearance u starších pacientů ve srovnání s mladší populací. Není však jasné, zda by u starších pacientů bylo nutné snížení dávkování, protože tyto farmakokinetické změny mohou být kompenzovány věkovými rozdíly v reaktivitě cílových orgánů a/nebo méně výrazným potlačením uvolňování kortizolu nadledvinami. Volba dávky u staršího pacienta by měla být opatrná, obvykle by se mělo začínat na dolní hranici dávkovacího rozmezí, což odráží častější výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění nebo jiné farmakoterapie.

Je známo, že tento léčivý přípravek je ve značné míře vylučován ledvinami a riziko toxických reakcí na tento léčivý přípravek může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba věnovat pozornost volbě dávky a může být užitečné monitorovat funkci ledvin.