Původní americké národy, pravděpodobně Čumašové a Tongvové, po tisíciletí pravidelně obývaly ostrov Santa Barbara. Na ostrově, který mohl sloužit jako zastávka nebo útočiště cestovatelů mezi pevninou a ostatními ostrovy v Lamanšském průlivu, byly zdokumentovány archeologické nálezy staré až 4 000 let.

Ostrov pojmenoval španělský objevitel Sebastián Vizcaíno, který ostrov spatřil 4. prosince 1602, v den svátku zasvěceného svaté Barboře. V padesátých letech 19. století provedla ostrov americká Národní geodetická služba (U.S. National Geodetic Survey). Dřepící rybáři a lovci tuleňů obývali ostrov, včetně H. Bay Webstera poblíž Webster Point, dokud federální vláda v červenci 1909 nepronajala ostrov J. G. Howlandovi na dobu 5 let. Další pětiletý pronájem převzal Alvin Hyder. Od roku 1916 obývali ostrov bratři Hyderové, Alvin, Clarence a Cleve, se svými rodinami. Chovali ovce až do odchodu z ostrova v roce 1922. Jedinými dalšími osobami, které si ostrov pronajaly, než se stal v roce 1938 součástí národní památky, byli v letech 1929-1932 Arthur McLelland a Harry Cupit.

V roce 1852 lovil Charles Melville Scammon na brize Mary Helen na ostrově Santa Barbara tuleně severní a lachtany. V prosinci 1934 strávila parní loď California týden zakotvená u ostrova a zpracovávala velryby modré, ploutvonožce a vorvaně ulovené jejími dvěma parními velrybářskými loděmi Hawk a Port Saunders.

V roce 1928 postavila United States Lighthouse Board maják na severozápadní straně ostrova, v roce 1934 pak přibyl druhý maják na jihozápadním rohu. Obsluhu majáku převzala Pobřežní stráž Spojených států a v roce 1980 nahradila severozápadní věž ocelovou věží se solárním pohonem. V letech 1942-1946 vybudovalo námořnictvo Spojených států na ostrově pobřežní pozorovací stanici a v 60. letech 20. století fotopast, která však v polovině 60. let 20. století ostrov opustila:189-191

.