Abstrakt
V letech 1979-2002 jsme studovali 123 pacientů s maligními nádory periferních nervových pochev (MPNST). U 90 z nich se však jednalo o sporadický výskyt, zatímco 33 bylo asociováno s neurofibromatózou typu 1 (NF1). Přežití bylo vypočteno pomocí Kaplan-Meierových křivek přežití a k identifikaci nezávislých prognostických faktorů jsme použili Coxův model proporcionálních rizik. Pětileté přežití u 110 pacientů bez metastáz bylo 54 %; (33 % NF1 a 63 % sporadických ). Stádium a lokalita nádoru byly významnými prognostickými ukazateli po univariační analýze. Po multivariační analýze však zůstaly nezávislými prediktory špatného výsledku pouze NF1 () a objem nádoru větší než 200 m (). doporučujeme, aby byl NF1 brán v úvahu při stagingu MPNST. protože míra přežití ve skupině NF byla závislá na objemu nádoru, může být opodstatněný rutinní screening těchto pacientů pomocí FDG PET a/nebo MRI, a tím jejich staging a kontrola při nejbližší možné příležitosti.
1. Úvod
Maligní nádory pochev periferních nervů (MPNST) jsou agresivní, lokálně invazivní sarkomy měkkých tkání, které se obvykle projevují jako rychle rostoucí a bolestivá boule. Tyto nádory představují až 10 % všech sarkomů měkkých tkání a jsou spojeny se špatnou prognózou, pokud není provedena rozsáhlá excize nádoru dříve, než může dojít k lokální invazi nebo vzdálenému metastazování. Výskyt sporadických MPNST je nízký, s celoživotním rizikem 0,001 %, ale ve spojení s familiárním onemocněním neurofibromatózou typu 1 (NF1), kde tyto nádory často vznikají maligní transformací plexiformního neurofibromu, je výskyt mnohem vyšší. Evans a kol. odhadují celoživotní riziko vznikuMPNST v populaci pacientů s NF1 až na 13 %. Řada studií srovnávala přežití inporadických nádorů a nádorů asociovaných s NF1, ale nebylo dosaženo konsenzu o tom, zda NF1 je nezávislým špatným prognostickým faktorem, či nikoli.
Studie si kladla za cíl určit faktory důležité pro výsledek u velké populacepacientů s MPNST ze dvou britských center pro chirurgii nádorů měkkých tkání.
2. Pacienti a metody
Byly přezkoumány lékařské záznamy 135 pacientů s diagnózou MPNST léčených v letech 1979-2002 ve dvou britských centrech. U 12 pacientů nebyl dostatek údajů o sledování a byli vyřazeni; zůstalo 123 pacientů, kteří měli údaje o sledování od 6 měsíců do 21 let a byli zahrnuti do analýzy.
Pacienti s NF1 byli identifikováni na základě přítomnosti určitých charakteristických znakůvycházejících z diagnostických kritérií pro NF1, včetně znakůjako jsou skvrny café au lait, Lischovy uzlíky, mnohočetná neurofibromata a pozitivní rodinná anamnéza. Prohlášení ve zdravotnické dokumentaci pacienta o diagnóze NF1 bylo považováno za dostatečný důkaz pro zařazení daného jedince do skupiny NF1.
Histopatologové zasedající v národním panelu pro muskuloskeletální nádory potvrdili diagnózyMPNST a použili Trojaniho systém k histologickému hodnocení nádorů. Za datum diagnózy bylo považováno datum první biopsie nebo excize, na jejímž základě byla stanovena histologická diagnóza MPNST.
K určení rozsahu operace a dosažených okrajů byly použity operační zápisy a histologické zprávy. Pro účely této analýzy byla amputace nebo široká excize považována za dostatečné odstranění; okrajová excize a odbourání byly považovány za okraje s nedostatečným odstraněním. Chemoterapeutické a radioterapeutické záměry byly zdokumentovány a velikost a objem nádoru byly vypočteny na základě chirurgických záznamů nebo záznamů z magnetické rezonance.
Údaje o přežití byly vypočteny pomocí Kaplanových-Meierových křivek a multivariační analýza byla provedena pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik s použitím statistického balíkuSPSS 13.0. Vliv jednotlivých proměnnýchbyl porovnán s vlivem skupiny jako celku.
3. Výsledky
Ze 123 pacientů v této studii s MPNST mělo 33pacientů (27 %) NF1. Pacienti s NF1byli v době stanovení diagnózy výrazně mladší než pacienti se sporadickými nádory s věkovým mediánem 26 let ve srovnání s 53 lety u sporadických MPNST, . Mezi oběma skupinami byly také významné rozdíly v rozložení místa výskytu nádorů s relativně vysokým zastoupením nádorů periferních končetin ve sporadické skupině a axiálních nádorů ve skupině NF1 (viz obrázek 1). Nebyly zjištěny žádné významnérozdíly v objemech nádorů v NF1 a sporadické skupině .
Frekvence nádorů podle místa.
Celkové pětileté přežití u všech123 pacientů bylo 51 % a bylo významně horší u pacientů s NF1 než u pacientů se sporadickými MPNST (32 % oproti 60 %; ). U 13 pacientů (11 %)bylo onemocnění IUCC-TNM ve stadiu IV (metastázy v době diagnózy). Onemocnění ve stadiu IV bylo častější u pacientů s NF1 (15 %) než u pacientů se sporadickými nádory(9 %), ale NF1 byl stále spojen s významně horším pětiletým přežitím, pokud byli pacienti s onemocněním ve stadiu IV z analýzy vyřazeni (33 % oproti 63 %; )(viz obrázek 2).
Kaplan-Meierovo přežití u pacientů bez metastáz v době diagnózy.
Vliv dalších faktorů napřežití ve skupině pacientů bez metastáz v době diagnózy bylzkoumán pomocí Kaplan-Meierovy analýzy a je dokumentován v tabulce 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dva faktory zůstaly významnéna multivariační Coxově regresní analýze. Nádory o objemu 200 ml měly významně lepší prognózu (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, )než větší nádory a nádory NF1 byly spojeny s významně horší prognózou ve srovnání s nádory vyskytujícími se sporadicky (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
Lokální léčba zahrnovala operaci v 94 % a radioterapii v61 %. Chemoterapie byla podána ve 26 %. Chirurgickou léčbu podstoupilo 2/33(94 %) pacientů ze skupiny NF1 a 5/90 (94 %) pacientů ze skupiny bez NF1. Radioterapii podstoupilo 20/33 (65 %) ze skupiny NF1a 55/90 (61 %) ze skupiny non-NF1. Typ léčby neměl významný vliv na přežití. Adekvátních okrajů excize bylo dosaženo u podobného podílu NF1 a sporadických nádorů (31 % versus 28 %). Lokálnírecidiva se vyskytla u 24 pacientů. Pokud byl proveden chirurgický zákrok, bylo adekvátních chirurgických okrajů dosaženo u 28 % pacientů, z nichž u 6 % došlo k lokální recidivě. U zbývajících 72 % pacientů, u nichž nebylo dosaženo adekvátních chirurgických okrajů, byla míra lokální recidivy 30 %. Tento rozdíl v lokálnírecidivě byl statisticky významný pomocí chí-kvadrát testu .
Ačkoli pacienti s lokální recidivou vykazovali trend ke zhoršení přežití, nedosáhl statistické významnosti. U NF1 byl pozorován trend k horšímu přežití bez lokální recidivy (5leté přežití70 % oproti 81 % u sporadických nádorů), který však nedosáhl statistické významnosti.
4. Diskuse
Vzhledem k relativní vzácnosti MPNST bylo provedeno málo rozsáhlých studií o přežití a ty, které uvádějí 5leté přežití, nejsou konzistentní, přičemž míra přežití se pohybuje v rozmezí 39-85 % . Naše celkové přežití 51 % je v tomto rozmezí. Podobně chybí shoda v otázce, zda NF1 je či není nezávislým ukazatelem špatné prognózy. Řada studií uvádí nesignifikantní rozdíl mezi oběma skupinami . Jiné, včetně této studie, uvádějí horší výsledky u pacientů s NF1 . Předpokládá se, že u pacientů s NF1je větší pravděpodobnost, že se MPNST objeví pozdě, protože u nich nemusí být výskyt nových zduření tak důležitý jako u ostatní populace. Vnaší studii mělo větší procento pacientů s NF1 metastatické onemocnění při prezentaci (15 % oproti 9 %), ale i po vyloučení těchto případů zanalýzy naše studie zbývajících 110 pacientů prokázala pětileté přežití u pacientů s NF1 jen o polovinu lepší než u pacientů se sporadickými nádory. NF1 byl také nezávislým prediktorem špatné prognózy při multivariační analýze. Mezi možná vysvětlení horší prognózy pozorované u pacientů s NF1 patří rozdíly v genetickém profilu nádorů vznikajících v těchto dvou skupinách, které mohou ovlivňovat agresivní potenciál. Také u jiných nádorů, jako je rakovina prsu a vaječníků, byla zjištěna horší prognóza u familiárních případů ve srovnání s těmi, které se vyskytly sporadicky .
Zprávy o tom, že u pacientů s NF1 je odhadované celoživotní riziko vzniku MPNST vyšší než 10 % , ve spojení s našimi nálezy výrazně horšího přežití u NF1, zdůrazňují riziko, které tyto nádory představují, a nebezpečí sebeuspokojení v případě nových epizod bolesti nebo otoků u těchto jedinců.
Tato zpráva jasně ukazuje, že u pacientů s NF1 je zhoubné onemocnění diagnostikováno ve výrazně nižším věku než u pacientů se sporadickými nádory, a je v souladu s jinými studiemi . To odráží povahu NF1 jako familiárníhoneoplastického znaku, který predisponuje k benigním i maligním nádorům. Gen NF1 byl identifikován v roce 1987 a funguje jako tumorupresorový gen. Ostatní familiární neoplastické znaky rovněž vykazují věkově závislémaligní změny v mladším věku než v běžné populaci .
Na základě univariantní analýzy bylo zjištěno, že objem nádoru, stadium a místo vzniku jsou rovněž významnýmiprediktory přežití. Objem nádorubyl jediným dalším faktorem, který spolu s NF1 zůstal významný i při multivariační analýze. Nebylo zjištěno, že by histologický grade koreloval s přežitím; výsledek však mohl být zkreslený vzhledem k malému počtu (15/129) nádorů nízkého grade. Nedávno publikované údaje od Hagela et al. podporují naše zjištění, že skupina NF1 je mladší, má více axiálně lokalizovaných nádorů a horší prognózu. Zajímavé je, že předložili důkaz, že histopatologie nádorů asociovaných s NF1 se liší od sporadického typu. To může vysvětlovat, proč jsme nezaznamenali korelaci mezi histologickým stupněm a přežitím. Předpokládali, že a pokud by nový systém gradingu zahrnoval NF1 jako nezávislýprognostický ukazatel, pak by možná grade a přežití korelovaly.
Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi objemem nádoru ve sporadické a NF1 skupině . Nezávisle na biologii má malý objem nádoru lepší prognózu, protože je větší šance dosáhnout širších okrajů řezu.
Zjistili jsme, že nádory postihující periferní část horní končetiny byly na základě univariantní analýzy spojeny s nejlepším přežitím. Zajímavé je, že nádory lokalizované v lumbosakrálním plexu měly také příznivou prognózu. Jelikož však tato skupina představuje pouze 11 % z celkového počtu, je třeba toto zjištění interpretovat s opatrností. Periferní nádory dolních končetin představovaly největší podíl nádorů ze skupiny NF1 (32 %) a tvořily většinu (58 %) nádorů velkého objemu. Tyto špatné prognostickéfaktory v naší skupině nádorů dolních končetin způsobují, že při multivariační analýze mizí rozdíly v přežití specifické pro jedno místo. Jiné studie uvádějí, že lepší míru přežití mají spíše periferně než centrálně umístěné nádory . To pravděpodobně vyplývá z toho, že tyto nádory jsou lépe přístupné resekci se širokými okraji, nebo to může být způsobeno tím, že jsou odhaleny dříve.
V poslední době specializovaná centra používají pozitronovou emisní tomografii k detekci vychytávání18F-fluorodeoxyglukózy (FDG PET) u těchto nádorů. Fisher et al. ukázali, že FDGPET je užitečným nástrojem při sledování klinicky stabilních pacientů s NF1 splexiformními neurofibromy, protože dokáže předpovědět, u kterých je pravděpodobnější, že budou následně rychle růst. Také Brenner et al. zjistili, že u pacientů s NF1 s MPNST je vyšší záchyt během FDG PET spojen se signifikantně horším přežitím, zatímco histopatologický grading nádoru nepředpovídá výsledek.
Konečná léčba MPNST zahrnuje chirurgické odstranění nádoru. Stále častěji se uvažuje o adjuvantní nebo neadjuvantní léčbě, ale nebylo prokázáno, že by konzistentně zlepšovala přežití . Pouze pět pacientů v této studii nedostalo některou z forem chirurgické léčby.
Je dobře zdokumentováno, že tyto nádory mohou zasahovat do značné vzdálenosti podél nervů a v případě podezření by měl být proveden zmrazený řez na proximální a distální hranici resekce nervu, aby se zajistily jasné okraje. Adekvátních chirurgických okrajů bylo dosaženo u 31 ze 118 pacientů (26 %) a pouze u 6 % těchto pacientů došlo k lokální recidivě nádoru, na rozdíl od 30 % pacientů, u nichž byly čisté okraje považovány za nedostatečné. Pokud došlo k lokální recidivě, byla spojena s horším výsledkem, ale tento trend nedosáhl statistické významnosti. Jiné studie uvádějí, že nedosažení lokální kontroly nádoru má hlavní souvislost se selháním léčby a špatným výsledkem .
Každý pacient s MPNST ve spojení s NF1 by měl být před léčbou pečlivě rozdělen a měl by být veden multidisciplinárním týmem obeznámeným se sarkomy měkkých tkání i NF1. U těch pacientů, kteří byli léčeni s kurativním záměrem a měli okrajovouresekci, zůstala míra recidivy nízká 3/32. Proto doporučujeme, aby pooperační sledování zůstalo v souladu se současnými pokyny NICE pro sarkomy a prohlášením konference o NF1 .
Dospěli jsme k závěru, že vzhledem k tomu, že NF1 je nezávislým ukazatelem špatné prognózy u MPNST, doporučujeme, aby byla tato skutečnost zohledněna při stagingu nádoru. Možná bude nutné mít oddělené systémy stagingu prosporadické nádory a nádory spojené s NF1, aby se to zohlednilo. Vzhledem k tomu, že míra přežití ve skupině pacientů s NF byla závislá na objemu nádoru, může být opodstatněný rutinní screening těchto pacientů pomocí FDG PET a nebo MRI, a tím jejich staging a kontrola při nejbližší možné příležitosti.