Komentář
Význam nedávné studie Glausera a kol. z Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) lze nejlépe ocenit v jejím historickém kontextu. „Absence“ jako termín pro označení záchvatů zavedl Poupart v roce 1705 a následně po něm následovaly termíny „petit mal“ v roce 1838 a „pyknolepsie“ v roce 1916 (2). O zavedení posledně jmenovaného termínu do anglické literatury se zasloužil Adie (1924) (3). Nešlo o triviální záležitost, protože slovo odvozené z řečtiny označuje něco, co je „hustě nacpané“. Definice pyknoleptické epilepsie tak přesahuje diskrétní typ záchvatu (absence) a přímo implikuje frekvenci těchto příhod. Popis, který uvádí Adie (s příslušným uvedením předchozích autorů), obsahuje prvky toho, co se později stalo syndromem dětské absenční epilepsie (CAE). Semiologie příhod je popsána jako „inhibice vyšších psychických procesů trvající 5-10 sekund….. Dítě sedí nebo stojí s uvolněnými končetinami a nepřítomně hledí před sebe, oční bulvy se mohou stáčet vzhůru, víčka se mohou mihotat, ale nedochází ke křečovitým pohybům a vědomí není nikdy zcela ztraceno. Po záchvatu je dítě ihned v pořádku a pokračuje v přerušené hře nebo úkolu, jako by se nic nestalo.“ (3) Mezi hlavní popsané rysy patří: věk projevu mezi 4 a 10 lety, frekvence 6 až 100 záchvatů za den, refrakternost na v té době dostupnou léčbu a úplné vyřešení s normálními kognitivními schopnostmi v prostředí dříve normálního dítěte. Další významný pokrok přišel v roce 1935 s průkopnickou prací Gibbse a spol., kteří uvedli, že semiologie pyknolepsie koreluje s 3-Hz generalizovaným vzorem hrotových vln na nedávno vyvinutém elektroencefalogramu (4). Tak byla definována konstelace znaků pro CAE, která zahrnovala semiologii, frekvenci záchvatů, věk nástupu, prognózu a EEG korelát.
Přes domnělou benigní povahu syndromu vedla potřeba poskytnout dětem symptomatickou úlevu během aktivní fáze epilepsie a skutečnost, že ne všechny děti spontánně přestaly mít záchvaty, k používání dostupných antiepileptik (AED). Rozvíjející se obor medicinální chemie identifikoval řadu heterocyklických sloučenin s antiepileptickými vlastnostmi, včetně dvou, fenobarbitalu a trimethadionu, které měly určitou účinnost proti záchvatům absence. Hledání účinnějších látek s přijatelnějším profilem nežádoucích účinků vedlo v roce 1951 k syntéze methylfenylsukcinimidu(5) a následně v roce 1958 Zimmermanem a Burgemeisterem k syntéze etosuximidu (ESM; původně uváděn pod laboratorním číslem PM 671)(6). V této první zprávě o ESM bylo sledováno 109 dětí s petit mal, z nichž většina selhala na předchozích lécích. To připomíná většinu současných studií AED, do kterých jsou zařazováni pacienti refrakterní na aktuálně existující AED. Design studie byl retrospektivní, nebyl randomizovaný ani zaslepený. Autoři se snažili získat diagnostické EEG, ale ne ve všech případech se jim to podařilo, a proto použili frekvenci záchvatů (pravděpodobně hlášenou rodinou) jako výchozí hodnotu, na jejímž základě se opět porovnávala účinnost. Úplné osvobození od záchvatů pro celou populaci bylo hlášeno ve 42 % během průměrné doby trvání léčby 44 týdnů (rozmezí 12-96 týdnů). Dalších 24 % dosáhlo 80-99% snížení záchvatů. Studijní populace byla poté rozdělena na ty, kteří měli čistý petit mal (pyknolepsie); smíšený petit mal, který zahrnoval drobné motorické pohyby; a petit mal kombinovaný s jinými typy záchvatů, konkrétně grand mal. Bylo zjištěno, že 61 % pacientů s pyknolepsií mělo úplnou kontrolu, zatímco u pacientů se smíšeným petit mal a/nebo psychomotorickými záchvaty se míra úplné kontroly pohybovala v rozmezí 21-40 %. Zajímavé je, že u kombinace čistých záchvatů petit mal a grand mal byla míra bez záchvatů 59 %. To ukazuje na důležitost přesné specifikace typů záchvatů s ohledem na výsledky zkoušek AED.
Souběžně s rozpoznáním více typů záchvatů spojených s epilepsií absence došlo k docenění role EEG při její diagnostice. Na otázku, jaká doba trvání výbojů hrotových vln je nutná k tomu, aby měly klinický korelát, odpověděli Holmes et al (7) ve studii, která prokázala, že 80 % jedinců mělo zpožděnou reakční dobu na 0,5 sekundy po výboji. Kromě toho bylo prokázáno, že EEG prokázané záchvaty byly běžně přehlédnuty pouhým klinickým pozorováním (8, 9).
ESM byl základním lékem pro děti se záchvaty absence až do roku 1974, kdy bylo hlášeno, že relativně nový AED, kyselina valproová, vedl ke 100% kontrole záchvatů u 12 ze 17 jedinců, kteří měli záchvaty charakterizované absencí s automatismy nebo bez nich a kteří měli EEG, které odhalilo vzorec hrotových vln (10). To vedlo k řadě zpráv srovnávajících ESM s kyselinou valproovou (VPA) (11-13). V roce 1982 Callaghan a spol. popsali (11) studii, v níž byli pacienti s typickou epilepsií absencí (přesná definice nebyla uvedena), bez jiných typů záchvatů a s EEG s hrotovou vlnou o frekvenci 3 Hz, randomizováni prospektivním způsobem k podávání jednoho z léků. Do každé skupiny bylo zařazeno 14 pacientů, z nichž všichni kromě pěti měli 6 hodin záznamu EEG před zahájením léčby a každých 6 měsíců po jejím zahájení. Dávky léků byly titrovány podle hlášení rodin o recidivě záchvatů. Úplná kontrola byla definována tím, že během 6 měsíců nebyly hlášeny žádné záchvaty a na videozáznamu EEG nebyl prokázán žádný záchvat, ačkoli nebyly poskytnuty podrobnosti o výskytu jakýchkoli epileptiformních výbojů. Nežádoucí účinky zahrnovaly pankreatitidu a obezitu u jednoho pacienta, každý v souvislosti s VPA, a ospalost u jednoho pacienta na ESM. Úplné kontroly bylo dosaženo u osmi pacientů na ESM a u šesti na VPA. Ačkoli šlo o malé počty, tato studie prokázala relativní rovnocennost obou léků u homogenní populace dětí s využitím klinických i EEG měření. Za zmínku stojí, že míra bez záchvatů nebyla 100%, jak popisuje Adie (3).
V 90. letech 20. století řada zpráv (14-16) naznačila, že lamotrigin (LTG) je rovněž účinným prostředkem v léčbě epilepsií z nepřítomnosti. Výhodou tohoto nového AED byl nízký profil nežádoucích účinků a účinnost proti generalizovaným tonicko-klonickým záchvatům, které někdy doprovázejí CAE. Randomizovaná, otevřená studie srovnávala LTG s VPA (17). Studijní populace zahrnovala děti ve věku 3 až 13 let, které měly normální vývoj a u nichž byly nově diagnostikovány typické záchvaty absence, které korelovaly s generalizovanými hrotovými vlnami vyskytujícími se ve frekvenčním rozmezí 2,5 až 4 Hz, které se vyskytovaly spontánně nebo byly vyvolány hyperventilací. Celkem 38 dětí bylo randomizováno do obou skupin a dávky léků byly zvyšovány, dokud nebyly zaznamenány nežádoucí účinky nebo nebylo dosaženo maximálních dávek každého z nich v miligramech na kilogram. Výsledek byl měřen na základě hlášení recidivy záchvatů a přítomnosti absencí přítomných na video EEG. Ačkoli přibližně stejné podíly skupin VPA a LTG byly po 1 roce bez záchvatů (68,4 %, resp. 52,6 %), autoři upozorňují na opožděný účinek LTG, protože procento kontroly záchvatů bylo po 3 měsících 63,1 % u VPA a 36,8 % u LTG, což částečně odráží nutnou pomalou titraci lamotriginu. Nežádoucí účinky byly zaznamenány přibližně u 10 % ve skupině VPA a u 32 % ve skupině LTG; žádný z nich nebyl důvodem k odstoupení ze studie.
Přestože byla v nekontrolovaných studiích zaznamenána účinnost dalších AED, včetně gabapentinu (18), levetiracetamu (19), zonisamidu (20), topiramátu (21) a stiripentolu (22) proti záchvatům absence, ESM, VPA a LTG zůstaly nejčastěji zvažovanou možností léčby CAE. Jak se tedy informovaně rozhodnout, který lék je pro naše pacienty optimální? Léčebné pokyny Mezinárodní ligy proti epilepsii založené na důkazech (23) s použitím definovaných kritérií kvality důkazů a doporučení uvádějí, že ESM, VPA a LTG lze použít jako léky první volby u epilepsií s absencí v dětském věku, protože neexistují žádné pevné údaje, které by určily, který z nich je lékem volby. Odborné konsenzuální panely dospěly k mírně odlišným doporučením, přičemž američtí epileptologové zvolili jako první AED u CAE ESM (24), zatímco evropští kolegové preferují VPA (25). Nejnovější odborné přehledy představují současný stav. Nejprve se zabývaly randomizovanými klinickými studiemi léčby typických záchvatů absence (26) a dospěly k závěru, že nenašly „žádné spolehlivé důkazy, které by mohly být podkladem pro klinickou praxi. Design dalších studií by měl být pragmatický a měl by srovnávat jeden lék s druhým“. Druhý článek (27) zvažoval všechny dostupné léky na epilepsii absence a dospěl k závěru, že „shledali, že přímé srovnání léků je výzvou kvůli různým populacím ve studiích, různým designům studií a relativně malému počtu pacientů zahrnutých do studií a kazuistik“. Dále uvedli, že výběr AED by se měl řídit profily nežádoucích účinků a že při nedostatku vysoce kvalitních důkazů „jsou ESM, VPA a LTG při léčbě záchvatů absence účinné.“
V tomto kontextu je třeba vzít v úvahu tuto studii Glausera et al. (1). Do studie bylo zařazeno celkem 453 dětí z 32 pracovišť ve Spojených státech. Byla použita přísná kritéria pro zařazení a vyloučení (podrobně popsaná), včetně následujících: diagnóza CAE s využitím kritérií Mezinárodní ligy proti epilepsii, oboustranné synchronní výboje hrotových vln (2,7-5 Hz), které se vyskytovaly na normálním pozadí, a záznam alespoň jednoho elektrokinetického záchvatu trvajícího 3 sekundy nebo déle na jednohodinovém video EEG. Další kritéria se týkala tělesné velikosti a normálního sérového chemismu. Pacienti byli náhodně rozděleni do skupin ESM, VPA a LTG v přibližně stejném počtu. Vyšetřovatelé, pacienti a ošetřovatelé byli ohledně studijní medikace zaslepeni. Neuropsychologické hodnocení provedené nejpozději 7 dní po zahájení podávání studijní medikace zahrnovalo Connorsův kontinuální výkonnostní test (CCPT), standardizované neuropsychologické hodnocení ve více oblastech, chování a kvalitu života. Dávka každého léku byla zvyšována empiricky na základě výskytu záchvatů a absence nežádoucích účinků. Maximální dávky byly stanoveny na základě tělesné hmotnosti (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Jasně definovaná kritéria pro selhání léčby zahrnovala následující: klinické a/nebo elektrografické záchvaty v 16. nebo 20. týdnu, jeden nebo více generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a četné chemické (např. trombocytopenie) a klinické (např. pankreatitida) toxicity. Primární výsledné ukazatele (osvobození od selhání léčby) v 16. týdnu pro každý AED byly následující: ESM 53 %, VPA 58 % a LTG 29 %. ESM a VPA se tedy významně nelišily a oba byly lepší než LTG. Sekundární výsledný ukazatel (poruchy pozornosti) odhalil, že VPA byl častěji spojen s poruchami pozornosti měřenými pomocí CCPT ve srovnání s ESM v míře 49 %, resp. 33 %. Jedná se o příkladnou studii s ohledem na prospektivní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou koncepci studie, přísná kritéria pro zařazení/vyřazení subjektů, využití EEG ke stanovení osvobození od záchvatů a jasně definovaná kritéria pro selhání léčby. Studie je pravděpodobně jedinečná v tom, že používá účinnost AED (kontrola záchvatů a neuropsychologická toxicita) jako prostředek k určení optimální léčby.
Hlavní nedostatky této studie byly popsány v nedávných přehledech (28, 29) a zahrnují následující: krátká doba trvání studie (20 týdnů), nejistota ohledně klinického významu změny indexu CCPT a nutná vysoká titrace dávky VPA, pokud je klinicky tolerována. Tyto obavy jsou důležité a doufejme, že budou vyřešeny dlouhodobým sledováním studijní kohorty. Kromě toho se možná dozvíme i o klinických a elektrofyziologických prediktorech pokračování absence a vzniku generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. Ke stanovení koncentrací AED bylo odebráno sérum, takže se možná dočkáme i genomických biomarkerů účinnosti, nežádoucích účinků a dlouhodobých výsledků
.