Úvod

Pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) způsobená infekcí koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2) vedla k >11.8 milionů potvrzených případů s >545 000 úmrtími na celém světě do 9. července 2020.1 Zvláště ohroženi jsou pacienti s již existujícím kardiovaskulárním onemocněním, kteří mají špatnou prognózu.2 Vzhledem k tomu, že ACE2 (angiotenzin konvertující enzym 2) – vazebný a internalizační receptor pro SARS-COV23 – je vysoce exprimován v plicích, srdci a kardiovaskulárním systému, je srdce cílovým orgánem náchylným k virovému a imunitně zprostředkovanému poškození.2,4,5 Nové údaje naznačují, že poškození srdce, které se projevuje zvýšením srdečních biomarkerů, je zjištěno u značné části pacientů s COVID-19 a je spojeno s nepříznivými následky a zvýšenou úmrtností.6,7 Jak užitečné jsou srdeční biomarkery v prognóze COVID-19 a jak tyto markery využít, však nebylo dosud dobře definováno. Cílem této studie je stanovit roli biomarkerů specifických pro srdeční poškození nebo zátěž a jejich přesný vztah k úmrtnosti na COVID-19, určit jejich využití v prognostickém hodnocení rizika úmrtí a vymezit vztah vzestupu srdečních biomarkerů s dalšími zánětlivými markery u pacientů s diagnózou COVID-19.

Metody

Prohlášení o zpřístupnění údajů, materiálů a kódu

Údaje, které podporují výsledky této studie, jsou na základě přiměřené žádosti k dispozici u odpovídajícího autora.

Design studie a účastníci

Tato retrospektivní multicentrická kohortová studie zahrnovala pacienty s diagnózou COVID-19, kteří byli přijati do 9 nemocnic v čínské provincii Hubei od 31. prosince 2019 do 4. března 2020. Diagnóza COVID-19 byla potvrzena alespoň jedním nebo oběma kritérii projevů počítačové tomografie hrudníku a reverzní transkripčně-polymerázové řetězové reakce podle Programu prevence a kontroly nové koronavirové pneumonie (páté vydání) vydaného Čínskou národní zdravotnickou komisí a prozatímních pokynů Světové zdravotnické organizace.8,9 Plán a postupy studie byly schváleny centrálními etickými komisemi a všechny spolupracující nemocnice buď schválily protokol studie místními etickými komisemi, nebo přijaly souhlas centrální etické komise. Jednotlivé etické komise zúčastněných nemocnic upustily od individuálního informovaného souhlasu pacientů.

Pro analýzu týkající se souvislostí mezi zvýšenými markery srdečního poškození a rizikem úmrtí ze všech příčin COVID-19 byli do této studie zařazeni pacienti s diagnózou COVID-19, kteří měli při přijetí k dispozici vysoce citlivý srdeční troponin I (hs-cTnI) nebo CK (kreatinfosfokinázu)-MB. Ze studie byli vyloučeni účastníci ve věku <18 nebo >75 let, bez kompletní elektronické zdravotnické dokumentace z důvodu přenosu nebo těhotní. Primárním koncovým bodem byla 28denní úmrtnost ze všech příčin a čas přijetí do nemocnice byl navržen jako den 0. Zvýšení sérových hladin myokardiálních markerů a dalších biochemických markerů bylo definováno jako překročení horní hranice normy (ULN) podle místních nemocničních kritérií. Stav poškození srdce byl definován jako sérová hladina hs-cTnI nebo CK-MB nad ULN. Vzhledem k rozdílům ve vyšetřovacích přístrojích, laboratorních technikách a regentech byly na různých nemocničních pracovištích použity různé ULN. Aby byla zaručena přesnost a široká použitelnost, byly hladiny biomarkerů srdečního poškození normalizovány a analyzovány jako relativní hodnoty k jejich místním ULN.

Sběr dat

Demografické informace, preexistující komorbidity, klinické charakteristiky, radiologické údaje z počítačové tomografie hrudníku, laboratorní údaje a klinické výsledky byly shromážděny z údajů elektronické zdravotní dokumentace. Byly analyzovány klinické charakteristiky včetně srdeční frekvence, dechové frekvence, horečky, kašle a dušnosti v době přijetí. Byla získána a analyzována laboratorní měření zahrnující počet neutrofilů, CRP (C-reaktivní protein), srdeční biomarkery (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP nebo BNP , MYO a CK) a zánětlivý cytokin IL (interleukin)-6 při přijetí a během hospitalizace. Stav jednostranné a oboustranné plicní léze byl získán z počítačových tomografických snímků. Osobní identifikátory zařazených účastníků byly před sběrem dat nejprve anonymizovány a nahrazeny ID studie. Všechny klinické údaje byly individuálně přezkoumány a ověřeny týmem zkušených lékařů zaslepených vůči identifikaci pacienta.

Statistická analýza

Data v této studii byla analyzována pomocí R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko) a SPSS Statistics (verze 23.0; IBM, Armonk, NY). Distribuce hladin myokardiálních markerů (normalizovaných na ULN) podle věku a pohlaví byla zobrazena pomocí odhadu hustoty jádra. Dynamické změny hladin myokardiálních markerů v kumulativních podílech pacientů byly vytvořeny a vyhlazeny pomocí lokálně vážené regrese a vyhlazovacích rozptylových grafů. Skóre Akaikeho informačního kritéria a hodnoty P byly vypočteny pomocí jednorozměrné logistické regresní analýzy k odhadu asociací proměnných s 28denním úmrtím ze všech příčin COVID-19 a byly zkoumány pomocí vícerozměrné Coxovy analýzy k posouzení kvality modelu. Analýza Coxova modelu se smíšenými efekty byla provedena za účelem stanovení asociace mezi výchozími hladinami myokardiálních markerů a rizikem primárního koncového bodu COVID-19, přičemž místo bylo považováno za náhodný efekt. V modelu se smíšenými efekty byly vypočteny poměry rizik (HR) a 95% interval spolehlivosti (CI). Multivariabilní úprava zahrnovala věk, pohlaví a preexistující komorbidní onemocnění (diabetes mellitus, hypertenze, ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární onemocnění). Kaplan-Meierova metoda byla použita k porovnání kumulativního přežití mezi účastníky s normálními versus zvýšenými hladinami myokardiálních markerů a mezi účastníky s hladinami myokardiálních markerů pod nebo nad mezními hodnotami. K posouzení celkové výkonnosti zvýšených hladin parametrů poškození myokardu pro identifikaci rizika úmrtí u pacientů s COVID-19 byla provedena analýza operačních charakteristik přijímače. Pro hodnocení výkonnosti jednotlivých hladin markerů byla vypočtena plocha pod křivkou operační charakteristiky přijímače (AUC). Za statisticky významnou byla považována dvoustranná chyba α <0,05.

Výsledky

Účastníci a klinická charakteristika

Do této studie bylo původně zařazeno celkem 7106 účastníků s diagnózou COVID-19 přijatých do 9 nemocnic v čínské provincii Hubei. Z nich bylo 277 případů vyloučeno z důvodu neúplných elektronických lékařských záznamů při převozu mezi nemocnicemi, 767 pacientů bylo vyloučeno z důvodu věkového omezení návrhu studie (>75 nebo <18 let) a 29 případů bylo vyloučeno z důvodu těhotenství. U zbývajících pacientů byly u 3219 účastníků měřeny hladiny CK-MB nebo hs-cTnI, zatímco u 2814 případů měřeny nebyly. Klinické příznaky, základní komorbidity, laboratorní údaje a výsledky těchto pacientů jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce S1 v datové příloze. Ve srovnání s pacienty bez měření biomarkerů srdečního poškození byli pacienti s hodnotami biomarkerů starší (medián věku 57 versus 54 let) a měli vyšší procento preexistujících komorbidit a závažnější symptomy (tabulky S1 a S2). Četnosti zvýšení hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP nebo NT-proBNP), CK a MYO byly při přijetí mezi pacienty s dostupnými hodnotami srdečních biomarkerů 6,5 %, 5,1 %, 12,9 %, 12,1 % a 12,0 %. Přesné hodnoty a normální rozmezí laboratorních vyšetření u pacientů s měřením a bez měření myokardiálních biomarkerů jsou uvedeny v tabulkách S2 a S3.

Rozložení profilů myokardiálních biomarkerů specifických pro věk a pohlaví vzhledem k profilům ULN při prezentaci bylo analyzováno a prezentováno jako grafy hustoty jádra (obrázek S1). Věkové rozmezí bylo rozděleno na 18 až 44 let, 45 až 59 let a 60 až 75 let. Distribuce CK-MB, CK a MYO vykazovaly vyšší hladiny u mužů než u žen ve všech 3 věkových skupinách, zatímco hs-cTnI a (NT-pro)BNP měly srovnatelnou distribuci mezi muži a ženami v době přijetí.

Asociace kardiálních biomarkerů s 28denní mortalitou COVID-19

Pro vyhodnocení asociací mezi výsledky COVID-19 a kovariátami zahrnujícími markery srdečního poškození jsme provedli univariační logistickou regresní analýzu, kde bylo vypočteno Akaikeho informační kritérium a hodnoty P. Na základě této analýzy jsme zjistili, zda jsou výsledky COVID-19 a markery srdečního poškození v souladu. Je pozoruhodné, že všech 5 myokardiálních biomarkerů (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK a MYO) bylo významně spojeno s 28denním úmrtím ze všech příčin COVID-19 (tabulka S4).

Pro vyhodnocení asociace každého zvýšení myokardiálního markeru nad laboratorně definovanou ULN s primárním koncovým bodem úmrtí ze všech příčin po 28 dnech od přijetí jsme provedli analýzu Coxova modelu se smíšenými efekty s použitím místa hospitalizace pacienta jako náhodného efektu. Úpravy pro více proměnných zahrnovaly věk, pohlaví a koexistující komorbidity (hypertenze, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární onemocnění). Upravené HR pro asociace 28denní úmrtnosti ze všech příčin COVID-19 s abnormálně zvýšeným hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK a MYO byly uvedeny v tabulce 2 s 95% CI. Zvýšení hs-cTnI vykazovalo nejvyšší upravený HR 7,12 ( P<0,001), následovaný (NT-pro)BNP 5,11 ( P<0,001), CK-MB 4,86 ( P<0,001) a MYO 4,50 ( P<0,001). Celková CK – mnohem méně specifický srdeční biomarker – měla upravený HR 3,56 ( P<0,001).

Kaplan-Meierovy křivky ukázaly, že pacienti se zvýšenými hodnotami hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK a MYO měli významně sníženou míru přežití ve srovnání s pacienty s normálními hodnotami (obrázek 1). Kaplanovy-Meierovy křivky ukázaly časné oddělení křivek mortality mezi pacienty vykazujícími zvýšené vstupní hodnoty biomarkerů nad ULN oproti těm, kteří měli normální hodnoty, což podtrhuje rychlý nástup úmrtí u vysoce rizikové skupiny pacientů s COVID-19. To se projevilo zejména u kardiálně specifických biomarkerů, jako jsou hs-cTnI, CK-MB a (NT-pro)BNP.

V porovnání s pacienty bez dostupných myokardiálních biomarkerů měli pacienti s naměřenými markery srdečního poškození vyšší incidenci 28denního úmrtí ze všech příčin a výskyt syndromu akutní respirační tísně, srdečního selhání, diseminované intravaskulární koagulace (DIC), sepse nebo multiorgánového selhání a akutního selhání ledvin (tabulka S5). Mezi těmito dvěma podskupinami však nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hlavních příčinách úmrtí (tabulka S6). Tyto údaje naznačují, že markery srdečního poškození mohou citlivě reagovat na infekci SARS-CoV-2 nebo na následky související s infekcí.

Prognostická výkonnost biomarkerů srdečního poškození při predikci 28denní úmrtnosti ze všech příčin COVID-19

Pro porovnání relativní přesnosti, citlivosti, specifičnosti a pozitivní a negativní prediktivní hodnoty každého biomarkeru na základě laboratorně definované ULN byla analyzována prognostická výkonnost každého markeru. K prokázání schopnosti každého srdečního biomarkeru rozlišit vysoké riziko úmrtí COVID-19 byla použita křivka operační charakteristiky přijímače, která byla kvantifikována jako AUC. Zvýšení MYO – biomarkeru srdečního poškození s časným uvolňováním – vykazovalo nejvyšší celkovou výkonnost (AUC, 0,83 ) pro predikci rizika úmrtí COVID-19, následované (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) a CK-MB (AUC, 0,71 ). Nejnižší výkonnost měla CK (AUC, 0,67 ; tab. 3; obr. S2). Je užitečné poznamenat, že celkové negativní prediktivní hodnoty jsou shodně vysoké pro kterýkoli z těchto biomarkerů, a to více než 96 % pro všechny hodnocené.

Standardní laboratorní mezní hodnota ULN je obvykle definována jako 99. horní percentil distribuce biomarkerů v normální populaci. Naše údaje však naznačily, že operační mezní hodnota založená na distribuci biomarkerů a křivce účinnosti operační charakteristiky přijímače by měla být pro každý z biomarkerů nově definována, aby se zvýšila prognostická citlivost biomarkerů. Operační mezní hodnoty hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK a MYO pro predikci úmrtí podle COVID-19 byly skutečně výrazně nižší, vypočtené na 49,0 %, 49,1 %, 18,9 %, 44,8 % a 49,8 % jejich příslušných ULN. Je pozoruhodné, že použití těchto hraničních hodnot jednotlivých myokardiálních markerů v tomto modelu predikce rizika zlepšilo vyváženou přesnost oproti použití v současnosti doporučovaných hodnot ULN (0,77 oproti 0,66 pro hs-cTnI, 0,66 oproti 0,59 pro CK-MB, 0,75 oproti 0,66 pro (NT-pro)BNP, 0,75 oproti 0,69 pro MYO a 0,64 oproti 0,59 pro CK-MB).63 pro CK) než při použití současných hodnot ULN definovaných v laboratoři (tabulka 3; tabulka S7).

Podle toho měli pacienti s hladinami biomarkerů nad každou rekalibrovanou hraniční hodnotou významně vyšší riziko 28denní úmrtnosti ze všech příčin COVID-19 ve srovnání s pacienty pod hraničními hodnotami (obrázek S3). Po úpravě na věk, pohlaví a komorbidity v Coxově modelu se smíšenými efekty a ošetřením místa hospitalizace jako náhodného účinku měli pacienti se zvýšenými hodnotami biomarkerů myokardu nad novými hraničními hodnotami významně vyšší riziko úmrtí než ti, kteří měli hladiny biomarkerů pod hraničními hodnotami s upraveným HR 10. Na základě těchto údajů bylo zjištěno, že pacienti se zvýšenými hodnotami biomarkerů myokardu nad novými hraničními hodnotami mají významně vyšší riziko úmrtí.68 ( P<0,001) pro hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) pro CK-MB, 12,01( P<0,001) pro (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) pro CK a 5,00 ( P<0,001) pro MYO (tabulka S8).

Pro řešení možného výběrového zkreslení jsme dále upravili nevyvážené proměnné související se závažností onemocnění (zvýšení CRP, zvýšení počtu neutrofilů, snížení počtu lymfocytů, zvýšení d-dimerů a Spo2 <95 %) mezi pacienty se zvýšenými markery srdečního poškození nad mezními hodnotami nebo bez nich v modelu Cox se smíšenými efekty. Výsledky ukázaly, že zvýšený hs-cTnI (upravený HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (upravený HR, 2,17 ; P<0,001), CK (upravený HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (upravený HR, 5.67 ; P<0,001) a MYO (upravené HR, 2,74 ; P<0,001) byly stále významně spojeny s vyšším rizikem úmrtí ze všech příčin COVID-19 (tabulka S8). Hodnoty informačního kritéria Akaike hrubého a upraveného modelu analýzy byly uvedeny v tabulce S9, mezi nimiž měl model upravený podle věku, pohlaví a komorbidit relativně nízké hodnoty informačního kritéria Akaike pro každý myokardiální marker.

Dále jsme provedli analýzu citlivosti podskupin s použitím pacientů v lokalitě 1, lokalitě 2, lokalitě 3 a lokalitě 6, kde bylo měřeno relativně vysoké procento pacientů s CK-MB nebo hs-cTnI (70,0 % v lokalitě 1 a lokalitě 2, 82,8 % v lokalitě 3 a 68,3 % v lokalitě 6). V Coxově modelu se smíšenými efekty se po úpravě na věk, pohlaví a koexistující komorbidity stále udržovala významná asociace mezi zvýšeným počtem biomarkerů srdečního poškození a vyšším rizikem úmrtí na COVID-19 s upraveným HR 4,42 ( P<0,001) pro hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) pro CK-MB, 5,46 ( P<0,001) pro (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) pro CK a 2,92 ( P<0,001) pro MYO.

V další analýze citlivosti jsme vyloučili pacienty s akutním infarktem myokardu, abychom zmírnili potenciální matoucí faktory související s anamnézou srdečního onemocnění. 001), (NT-pro)BNP (upravený HR, 4,88 ; P<0,001) a MYO (upravený HR, 4,20 ; P<0,001) zůstaly v této podskupině významně spojeny s vyšším rizikem úmrtí ze všech příčin COVID-19.

Důležitější je, že pacienti s hladinami srdečních biomarkerů v rozmezí nově stanovených hraničních hodnot až po laboratorní referenční ULN stále vykazovali významně nižší procento přežití než pacienti s hladinami markerů pod nově stanovenými hraničními hodnotami (obrázek 2). Upravené HR pro 28denní úmrtí ze všech příčin u pacientů se srdečním biomarkerem mezi hraničními hodnotami a ULN byly 8,54 ( P<0,001) pro hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) pro CK-MB, 8,70 ( P<0,001) pro (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) pro MYO a 1,71 ( P=0,009) pro CK ve srovnání s pacienty s hladinami markerů pod hraničními hodnotami (tabulka 4). To znamená, že pacienti i s hraničními hladinami biomarkerů (mezi ULN a nově stanovenými hraničními hodnotami), jak je definuje naše současná studie, mohou mít stále vyšší riziko 28denní mortality.

Obecně jsme zjistili, že počet pacientů vykazujících při přijetí biomarkery nad nově stanovenými hraničními hodnotami, ale pod laboratorně definovanými ULN, byl 89 pro hs-cTnI, 779 pro CK-MB, 533 pro (NT-pro)BNP, 308 pro MYO a 646 pro CK (obr. 2). Tyto údaje ukázaly, že prevalence srdečního poškození může být současnými laboratorně definovanými hodnotami ULN značně podhodnocena.

Trajektorie vzorců srdečních biomarkerů a zvýšení zánětlivých faktorů u pacientů s COVID-19

K dalšímu prokázání mechanistické příčiny srdečního poškození u pacientů s COVID-19, jsme určili časový vztah zvýšení srdečních biomarkerů se zvýšením zánětlivých markerů v čase, analyzovali jsme kumulativní podíly pacientů se zvýšenými srdečními biomarkery ve spojení se zvýšením zánětlivých faktorů CRP, počtu neutrofilů a IL-6 během celého období studie. Vycházeli jsme přitom z laboratorně definovaných ULN a analyzovali jsme je od doby vzniku příznaků (den 0) do konce sledování, jak je znázorněno na obrázku S4.

U pacientů bez známek srdečního poškození (definovaných tím, že měli zvýšený hs-cTnI nebo CK-MB nad jejich ULN) bylo zvýšení zánětlivých markerů nižší a pomalejší než u pacientů s poškozením srdce (obrázek S4A). U pacientů, kteří vykazovali srdeční poškození během celé hospitalizace, se po začátku onemocnění rychle a současně zvýšilo procento neutrofilů a CRP, ihned po nich následovalo zvýšení CK-MB, MYO a hs-cTnI. Naproti tomu k významnému zvýšení IL-6 došlo až po zvýšení těchto markerů myokardu a byl vysoce zvýšen hlavně u pacientů s prokázaným srdečním poškozením (obr. S4A).

Pacienty jsme dále rozdělili do skupin se špatným a příznivým výsledkem podle výskytu úmrtí, léčby na jednotce intenzivní péče a mechanické ventilace od přijetí do konce sledování, přičemž pacienti s některou z výše uvedených příhod byli zařazeni do skupiny se špatným výsledkem a pacienti bez některé z výše uvedených příhod do skupiny s příznivým výsledkem. Časové vzorce myokardiálních biomarkerů a zánětlivých faktorů byly mezi těmito dvěma skupinami kosegregované (obrázek S4B). Ve srovnání s pacienty s příznivým výsledkem vykazovalo zvýšení procenta neutrofilů a CRP u pacientů se špatným výsledkem prudší sklon. Podíl pacientů se zvýšeným hs-cTnI byl významně vyšší ve skupině se špatným výsledkem než ve skupině s příznivým výsledkem. Pacienti s minimálními hladinami (NT-pro)BNP měli celkově mnohem příznivější výsledek. Pozoruhodné je, že zvýšení sérové hladiny IL-6 bylo vysoce prognostické pro špatný výsledek a u pacientů se špatným výsledkem následovalo mírně za zvýšením srdečních biomarkerů, jako je hs-cTnI. Naproti tomu u pacientů s příznivým výsledkem bylo zvýšení IL-6 výrazně opožděné a jeho amplituda otupená (obrázek S4B). Kromě toho byly velikosti indukcí jak myokardiálních markerů, tak zánětlivých faktorů vyšší u pacientů se špatným výsledkem než u pacientů s příznivým výsledkem (obrázek S5).

Zvýšené hladiny zánětlivých markerů (CRP) a koagulačních markerů (d-dimer) byly také významně spojeny se zvýšeným rizikem 28denní úmrtnosti ze všech příčin COVID-19 a měly interaktivní vliv s markery srdečního poškození při predikci špatných výsledků COVID-19 (tabulka 3; tabulka S10).

Diskuse

Tato retrospektivní studie je komplexním hodnocením sérových srdečních biomarkerů s ohledem na 28denní úmrtnost ze všech příčin u COVID-19. V této retrospektivní studii byly hodnoceny všechny srdeční biomarkery. Prokázali jsme, že zvýšení biomarkerů, jako je hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP nebo MYO, založené na referenčních laboratorních normálních mezních hodnotách, bylo vysoce prognostické pro 28denní mortalitu ze všech příčin, včetně úmrtí, ke kterým došlo brzy po přijetí. Standardní hraniční hodnoty, které se v současnosti používají pro diagnostiku, však pravděpodobně podhodnocovaly skutečný rozsah srdečního poškození. Nově stanovené hraniční hodnoty v naší studii pro prognózu COVID-19 byly mnohem nižší než v současnosti uznávané laboratorní hraniční hodnoty (přibližně o 50 %). Dynamický vzorec zvýšení srdečních biomarkerů ukázal, že jejich nástup se shoduje se zvýšením CRP a neutrofilů, ale předchází zvýšení IL-6.

Tato zjištění jsou v souladu s dřívějšími zprávami, že biomarkery srdečního poškození jsou spojeny se zvýšeným rizikem úmrtí na COVID-19.7,10 Zvýšené hladiny srdečního troponinu I a (NT-pro)BNP, CK-MB a MYO jsou rovněž spojeny se závažnějšími příznaky a progresí onemocnění.11-14 Naše větší velikost vzorku pomohla lépe definovat a zlepšit výkonnostní charakteristiky těchto biomarkerů pro COVID-19, které se projevují velmi rozdílnými výsledky od úplného uzdravení až po rychlou smrt. Kardiálně specifické biomarkery, jako jsou hs-cTnI, CK-MB a (NT-pro)BNP, mají obecně lepší výkonnost než nespecifické markery, jako je CK. Nižší hodnoty nově stanovených mezních hodnot markerů srdečního poškození dále naznačují, že v současnosti používané laboratorní ULN pro tyto markery, založené na 99 percentilech distribuce v normální populaci, by mohly významně podhodnocovat rozsah srdečního poškození spojeného s COVID-19.

ULN markerů srdečního poškození jsou primárně stanoveny a široce uznávány pro diagnostiku závažnosti srdečního poškození, a měly by tak uspokojivou výkonnost pro předpověď prognózy pacientů s kardiovaskulárními chorobami. Proto je zajímavé, že výsledky onemocnění COVID-19 – onemocnění spojeného především s plícemi – jsou také dobře předpovídány pomocí srdečních biomarkerů. Ačkoli přirozené omezení retrospektivní studie znemožňuje prokázat kauzální vliv zvýšených markerů srdečního poškození s úmrtím na COVID-19, výkonnost těchto markerů pro předpověď prognózy COVID-19 může naznačovat patologický dopad infekce SARS-CoV-2 nebo patogenezi související s infekcí na myokard. V souladu s touto hypotézou zjistili Angeli et al v prospektivní studii obsahující 50 hospitalizovaných pacientů s COVID-19 široké spektrum EKG abnormalit během hospitalizace, včetně přetrvávajících změn ST-T, fibrilace síní a brady-tachy syndromu. Mezi těmi, kteří měli abnormální elektrokardiografický výkon, bylo 38 % z nich zaznamenáno s abnormálními sérovými hladinami hs-cTnI.15

Poškození srdce může pravděpodobně zahrnovat více mechanismů, včetně primárního poškození infekcí SARS-COV-2 a nepřímého poškození v důsledku nevyvážené imunitní odpovědi s dominantním působením makrofágů a neutrofilů. To může být dále umocněno systémovou nebo srdeční hypoxemií a mikroangiopatií a mikrotorbiemi.2 ACE2 – funkční receptor a vstupní brána pro SARS-COV i SARS-COV-2 je vysoce exprimován v srdci a cévách.3,16,17 Předchozí studie naznačily, že SARS-COV je detekovatelný v srdci infikovaných pacientů18 a exprese ACE2 je po infekci koronavirem snížena, což vede k nadměrné aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron, který může dále zhoršovat poškození myokardu.19,20 Spojení mezi SARS-COV-2 a ACE2 poskytuje možný mechanismus, že SARS-COV-2 se váže na ACE2 exprimovaný na kardiomyocytech/fibroblastech a vyvolává downregulaci ACE2 a dysfunkci systému renin-angiotenzin-aldosteron, což následně vede k dysfunkci srdce a progresi pneumonie. Naše nejnovější studie ukázala, že hospitalizovaní pacienti užívající inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II mají ve srovnání s neuživateli významně nižší riziko 28denního úmrtí ze všech příčin u pacientů s hypertenzí hospitalizovaných s COVID-19.21 Pitevní analýza srdcí pacientů s COVID-19 naznačila možnou účast systematického zánětu na poškození srdce.22 Dosud však neexistují žádné údaje přímo prokazující přítomnost SARS-CoV-2 v tkáni myokardu nebo přímý vliv inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron na poškození srdce u pacientů s COVID-19.

Naše studie má několik omezení. Zaprvé, přirozená omezení retrospektivních studií znemožňují určit, zda je srdeční poškození příčinným vlivem na prognózu COVID-19. V důsledku toho je možné stanovit, zda je poškození srdce příčinným vlivem na prognózu. Za druhé, hraniční hodnoty markerů srdečního poškození při predikci výsledků COVID-19 byly stanoveny na základě čínské populace, což bude vyžadovat další externí ověření z jiných nezávislých kohort. Zatřetí, za naléhavých okolností během pandemie COVID-19 nebyly všechny markery a vyšetření (např. elektrokardiogram, ultrazvuková počítačová tomografie a magnetická rezonance) související s poškozením srdce kompletně provedeny a shromážděny během celého období hospitalizace od všech účastníků. Neúplný sběr dat na více místech mohl vést k matoucím vlivům na velikost souvislosti mezi markery srdečního poškození a prognózou COVID-19 a na prediktivní účinnost těchto markerů pro úmrtí na COVID-19. Za čtvrté, vzhledem k omezené velikosti vzorku není známo, zda jsou tyto markery poškození myokardu účinné také při predikci výsledků COVID-19 u pacientů s různými komplikacemi nebo komorbiditami. Za páté, vzhledem k tomu, že všichni účastníci zapojení do této studie byli hospitalizovaní pacienti, nemusí být závěry této studie plně aplikovatelné na všechny osoby v běžné populaci nakažené SARS-COV-2, jako jsou ambulantní pacienti v izolačních zařízeních nebo v komunitě. Za šesté, může docházet ke zkreslení výběru subjektů studie, protože markery myokardu mohou být vyšetřovány častěji u pacientů s podezřením na poškození srdce nebo s příznaky kardiovaskulárních onemocnění než u běžné populace pacientů. Nevyvážená anamnéza srdečního selhání, časový okamžik přijetí a dostupnost zdravotnických prostředků mohou také vnést do našich závěrů matoucí faktory. Asociace mezi kardiálními biomarkery a úmrtností na COVID-19 a přesné hraniční hodnoty těchto markerů pro prognózu COVID-19 s odpovídající senzitivitou a specificitou v celé populaci pacientů je tedy třeba dále zkoumat v rozsáhlé obecné populaci a v přísně koncipovaných prospektivních studiích a randomizovaných kontrolovaných studiích.

Závěrem lze říci, že abnormální struktura srdečních biomarkerů u pacientů s COVID-19 byla významně spojena se zvýšeným rizikem úmrtí a nově stanovené prognostické hraniční hodnoty COVID-19 pro hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK a MYO byly zjištěny mnohem nižší (≈50 %) než referenční horní hranice normy pro obecnou populaci. Z klinického hlediska je významné, že kolísající hladiny myokardiálních biomarkerů by měly být intenzivně sledovány a u pacientů se zvýšenými hladinami těchto biomarkerů by měla být včas provedena intervence ke zlepšení prognózy COVID-19. Naše zjištění podporují další prospektivní studie a randomizované kontrolované klinické studie k přesnému ověření prahových hodnot rizika a přesného dopadu poškození myokardu u jedinců s COVID-19.

Perspektivy

Pro správné vyhodnocení pacientů s COVID-19 při přijetí by hraniční hodnota abnormality pro hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK a MYO při přijetí měla být nižší než v současnosti doporučované laboratorní rozmezí. Použití standardních referenčních laboratorních mezních hodnot by mohlo podcenit rozsah srdečního poškození. Měření kardiálně specifických biomarkerů a správná interpretace při přijetí může pomoci identifikovat pacienty s COVID-19 s vysoce rizikovou trajektorií. Zvýšené hodnoty mohou pomoci poskytnout reference pro řízení, sledování a zařazování do prospektivních studií a randomizovaných kontrolovaných klinických studií.

Poděkování

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou a F. Lei navrhli studii, shromáždili a analyzovali data a napsali rukopis. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang a A. Blet navrhli studii a napsali rukopis. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang a D. Xiang shromáždili a přezkoumali klinické, laboratorní a radiologické údaje. Y.-M. Liu a J. Chen provedli statistickou analýzu. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao a Z.-G. J. Š. rukopis upravila a poskytla cenné návrhy k designu studie a analýze dat. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang a Y. Yan revidovali, interpretovali a kontrolovali klinické údaje. Y. Wang, P. P. Liu a H. Li přispěli stejným dílem, navrhli projekt, upravili rukopis a dohlíželi na studii. Všichni autoři schválili konečnou verzi tohoto článku.

Doplňkové materiály

Online tabulky I-X

Online obrázky I-V

Poznámky

.