Wayans, devátý z deseti sourozenců, se narodil v New Yorku jako syn Elviry Alethie (Green), ženy v domácnosti a sociální pracovnice, a Howella Stoutena Wayanse, manažera supermarketu. Jeho rodina byla kdysi Svědky Jehovovými. Wayans vyrostl ve Fulton Houses v manhattanské čtvrti Chelsea a v roce 1989 absolvoval střední humanitní školu Bayarda Rustina.

V pořadu In Living Color stanice Fox začínal jako DJ SW-1 a později se stal hlavním účinkujícím, spolupracoval s bratry Dwaynem, Keenen (tvůrce pořadu), Damonem, Marlonem a sestrou Kim.

Společně s Marlonem Shawn Wayans vytvořil a hrál v sitcomu The Wayans Bros (The WB, 1995-99) a byl spoluautorem scénáře, výkonným producentem a hlavním hercem ve filmu Nebuď hrozbou pro South Central, když piješ džus v kapuci (1996), ve kterém hrál i Keenen. Wayans hostoval v epizodách seriálů MacGyver a Hangin‘ with Mr. Cooper a propůjčil hlas Toofovi v animovaném dětském seriálu Waynehead (podle skutečných zážitků z dětství bratra Damona).

Po vedlejší roli v gangsterském dramatu Nová krev (1999) Wayansovo filmové štěstí výrazně vzrostlo, když si společně s bratrem Marlonem zahrál ve filmovém hitu, který režíroval jejich starší bratr Keenen:

Wayans hrál zjevně uzavřeného Raye Wilkinse, což si zopakoval i v podobně populárním pokračování Scary Movie 2 z roku 2001. Do dnešního dne se Wayans na dalších pokračováních nijak nepodílel.

Rodinný tým zachoval, když si spolu s Marlonem zahrál v komedii White Chicks (2004) režiséra Keenena, kde ztvárnil dvojici agentů FBI, kteří jsou nuceni vydávat se za rozmazlené bílé blond dědičky. Shawn se na filmu podílel také jako autor příběhu a scénáře. Wayans se znovu spojil s Marlonem a Keenenem při natáčení komedie Little Man (2006), v níž Wayans hrál, podílel se na scénáři a byl jejím spoluproducentem.