Co je spinální svalová atrofie typ 4?

Spinální svalová atrofie (SMA) je genetické onemocnění, které postihuje nervy řídící pohyb svalů – motorické neurony.

Nazývá se „spinální“, protože většina motorických neuronů se nachází v míše. ‚Svalové‘ je v názvu proto, že primárně postihuje svaly, které nedostávají signály z motorických neuronů. Atrofie je lékařský termín pro chřadnutí nebo zmenšování, což se obecně děje se svaly, když nejsou aktivní.

Věk nástupu, příznaky a rychlost progrese SMA se značně liší a často se dělí na typy jedna až čtyři podle dosažených fyzických milníků. Stručný popis jednotlivých typů naleznete v dokumentu „Spinální svalová atrofie – přehled“.

Dospělým je SMA 4. typu obvykle diagnostikována ve druhém nebo třetím desetiletí života, obvykle po 35. roce věku, i když někteří mohou mít příznaky již v 18 letech. Tento typ SMA je mnohem méně častý než typy jedna až tři. Příznaky obvykle zahrnují mírnou svalovou slabost, třes a záškuby. SMA čtvrtého typu je také známá jako spinální svalová atrofie dospělého věku.

SMA (všechny typy) je poměrně časté „vzácné onemocnění“ přibližně 1 z 6000 narozených dětí je postiženo a přibližně 1 ze 40 lidí je genetickým nositelem.

V tomto přehledu naleznete:
– Jaké jsou příznaky SMA typu 4?
– Co způsobuje SMA typu 4?
– Jak se SMA typu 4 diagnostikuje?
– Co můžeme očekávat do budoucna?
– Jaký výzkum se provádí?
– Jsem nositelem genu SMA – co mohu dělat?
– Další informace
– Slovníček pojmů

Jaké jsou příznaky SMA typu 4?

Mezi příznaky SMA typu 4 patří:
– Mírná slabost a ochablost – obvykle jsou postiženy pouze svaly blízko středu těla, jako jsou horní končetiny a nohy
– Bolesti svalů a příznaky přetížení kloubů
– Jemný třes prstů a rukou (záškuby a třes)

Slabost postupuje velmi pozvolna, nejprve postihuje stehna a boky a poté horní končetiny a ramena. Délka života je normální a svaly pro polykání a dýchání jsou postiženy jen zřídka. Lidé s SMA typu 4 mohou chodit s vrávoravou chůzí, ale jen malý počet pacientů nakonec potřebuje pomoc invalidního vozíku. I přes určitý vzorec slabosti se postižení u každého člověka liší. SMA neovlivňuje inteligenci.

Příznaky SMA typu 4 jsou podobné jako u SMA typu 3, ale motorická slabost je méně závažná. Jednotlivé typy SMA se také často překrývají. Více informací o SMA typu 3 si můžete přečíst zde.

Existuje nějaká léčba?

V současné době bohužel neexistuje žádná specifická léčba SMA. Výzkum léčby však postupuje rychlým tempem (viz níže) a existují věci, které lze udělat pro podporu dětí a dospělých s tímto onemocněním a jejich rodin, aby mohli dosáhnout maximální kvality života.

K zvládnutí příznaků SMA bude zapotřebí multidisciplinární tým zdravotníků. Tým může zahrnovat odborníky z oblasti neurologie, genetiky, fyzioterapie, ergoterapie a dietologie. Může být k dispozici koordinátor péče, který vám pomůže zvládnout péči se všemi těmito odborníky.

Fyzioterapie a ergoterapie
Fyzioterapeut vám může předepsat protahovací cviky, které pomáhají předcházet zkracování svalů (kontrakturám), jež mohou omezovat pohyb kloubů. Bolesti, záněty a únava jsou u lidí s SMA běžně uváděny. Dochází k tomu proto, že některé svaly kompenzují jiné svaly, které oslabily, což vede k přetěžování. Fyzioterapeut může pomoci tento stav zvládnout.

Fyzioterapeutické a ergoterapeutické posouzení může být užitečné pro určení vhodných pomůcek, adaptačního vybavení a úprav v domácnosti/práci, aby si lidé mohli zachovat nezávislost, pohyblivost a šetřit energii. Cílem fyzioterapie a ergoterapie je také prevence pádů.

Doporučuje se, aby lidé s SMA typu 4 vykonávali tolik fyzické aktivity, kolik je jim příjemné (aniž by to přeháněli), aby si udrželi celkové fyzické a psychické zdraví a pohodu. Velmi prospěšné může být také plavání nebo hydroterapie a měl by se také vyhledat přístup k adaptivním sportům.

Dýchací zdraví a výživa
Obecně nemají lidé s SMA typu 4 problémy s dýcháním nebo polykáním. Pokud je to však znepokojuje, mohou být užitečné informace uvedené v informačním listu o SMA typu 3.

U lidí se svalovou slabostí existuje tendence k nadváze z důvodu snížených energetických nároků, zatímco chuť k jídlu zůstává normální. Důležitá je prevence nadměrného přibývání na váze, aby svaly nebyly zatěžovány navíc. S tím vám může pomoci odborník na výživu/dietolog.

Co způsobuje SMA typu 4?

SMA je genetické onemocnění způsobené změnami v genu zvaném „survival motor neuron 1“ (SMN1), který se nachází na chromozomu číslo 5. V případě SMA typu 4 se jedná o geneticky podmíněné onemocnění. Aby měl jedinec SMA, musí zdědit dva změněné geny SMN1 – jeden od matky a druhý od otce). Jedná se o tzv. autozomálně recesivní dědičnost.

Rodiče jedince s SMA nesou každý jednu kopii změněného genu SMN1 a jsou známí jako „přenašeči“, ale obvykle se u nich neprojevují příznaky onemocnění. Jejich druhá „dobrá“ kopie genu SMN1 stačí k tomu, aby byly motorické neurony zdravé. Aby se rodičům přenašečům narodilo dítě postižené SMA, musí oba rodiče předat dítěti změněný gen SMN1. Pokud jsou oba rodiče přenašeči, je pravděpodobnost, že dítě zdědí tuto poruchu, 25 %, tedy 1 ze 4. Přibližně 1 ze 40 lidí je přenašečem změněného genu, který způsobuje SMA.

Změna genu SMN1 (často nazývaná mutace) obvykle spočívá v tom, že chybí celý gen, nebo se občas změní část kódu genu, takže gen nefunguje. Úlohou genu SMN1 v těle je produkce bílkoviny zvané „přežití motorického neuronu“ (SMN). Pokud se tento protein neprodukuje v dostatečném množství, motorické neurony začnou odumírat. Motorické neurony jsou nervové buňky v míše, které vysílají nervová vlákna do svalů po celém těle a řídí jejich pohyb.

Proč ale mají někteří lidé méně závažné typy SMA? Je to především díky přítomnosti dalšího podobného genu, který se nazývá SMN2. Tento gen produkuje několik různých verzí proteinu SMN; produkuje však pouze malé množství plnohodnotné a funkční verze. Někteří lidé mají více kopií genu SMN2, což vede k tvorbě značného množství proteinu SMN v plné délce. Obecně platí, že lidé se SMA typu 4 mají více než čtyři kopie genu SMN2, v důsledku čehož není stav tak závažný jako u SMA typů 1 a 2, ale produkuje se nedostatečné množství proteinu SMN, které by zcela ochránilo motorické neurony.

Závažnost SMA může také záviset na hladinách dalších proteinů, které lidé přirozeně produkují ve svém těle. Ty se nazývají „modifikátory onemocnění“. Dva takové proteiny, které byly dosud identifikovány, jsou „plastin 3“ a „ZPR1“. Pacienti, kteří přirozeně produkují vyšší množství těchto proteinů, mají tendenci mít méně závažné příznaky, ale k úplnému pochopení této skutečnosti je zapotřebí dalšího výzkumu.

U některých lidí se SMA typu 4 nebyly nalezeny žádné mutace genu SMN1 a často se v těchto případech nepodaří najít genetickou příčinu. Diagnóza je založena na klinické anamnéze a vyšetření.

Jak se SMA typ 4 diagnostikuje?

Dospělí s SMA typ 4 jsou obvykle diagnostikováni ve 30 letech. Pokud příznaky a fyzikální vyšetření naznačují, že by osoba mohla mít SMA, je prvním diagnostickým testem, který se provede, krevní test, který zjišťuje přítomnost nebo nepřítomnost genu SMN1. Přibližně u 95 % pacientů se SMA je gen SMN1 zcela nepřítomen.

Pokud genetický test prokáže přítomnost genu SMN1, provádí se další fyzikální vyšetření, při kterém se hledají příznaky svědčící pro vzácné typy SMA způsobené mutacemi v jiných genech. K vyloučení jiných nervosvalových onemocnění mohou být provedena i další laboratorní vyšetření, která mohou zahrnovat:
– elektromyografii (EMG), která měří elektrickou aktivitu svalů. Do svalů pacienta, obvykle paží a stehen, se zavedou malé záznamové elektrody (jehly), přičemž se pozoruje a zaznamenává elektrický vzorec.
– Provádí se test rychlosti vedení nervů (NCV), který pomáhá posoudit, jak dobře fungují nervy v reakci na elektrický podnět. Opakovaně se aplikují malé šoky, které pomáhají posoudit integritu a funkci nervů.
– Krevní test na svalový enzym „kreatinkinázu“ – pozitivní výsledek může naznačovat svalovou dystrofii.
– Příležitostně mohou lékaři požadovat svalovou biopsii.

Pokud tyto testy naznačují onemocnění motorického neuronu, je třeba provést další genetické vyšetření na mutace SMN. U dvou až pěti procent pacientů se SMA gen SMN1 nechybí, ale část kódu genu je změněna, což způsobuje jeho neaktivitu. Testování na tento typ mutace je složitější, takže získání výsledku může nějakou dobu trvat.

Co můžeme očekávat do budoucna?

Příznaky a závažnost SMA jsou velmi různorodé. To je zásadní mít na paměti při zvažování různých aspektů péče o jednotlivce. Žádní dva lidé nebudou úplně stejní, a proto by léčba a plány péče pro každou rodinu měly být přizpůsobeny jejím individuálním potřebám.

Stejně jako u všech forem SMA se slabost časem zvětšuje. Většina lékařů dnes raději nedělá rigidní předpovědi o závažnosti slabosti striktně na základě věku nástupu, protože hranice mezi jednotlivými typy jsou neostré. Studie ukázaly, že průměrná délka života lidí s SMA typu 4 se neliší od běžné populace a obecně se nestávají těžce postiženými. Míra postižení je však velmi variabilní, stejně jako množství zdravotních problémů, se kterými se pacienti mohou potýkat, ale při dobré lékařské péči mohou lidé s tímto onemocněním očekávat kvalitní život.

Jaký výzkum se provádí?

Je to vzrušující doba pro výzkum SMA, kdy probíhá několik klinických studií, které testují nové slibné potenciální léčby. Ačkoli klinické studie nemusí vždy zahrnovat osoby se SMA typu 4, očekává se, že pokud se léčba ukáže jako účinná u jednoho typu, může být použitelná i pro SMA typu 4, za předpokladu, že předpokládaný přínos převáží nad rizikem vedlejších účinků.

Genová terapie
Cílem genové terapie SMA je zavedení zdravé syntetické kopie genu SMN1 do motorických neuronů tak, aby se mohl vytvářet protein SMN. Účinné dodání genu do obtížně přístupných motorických neuronů bylo donedávna považováno za téměř nemožný úkol. Několik výzkumných skupin zveřejnilo v letech 2010 a 2011 výsledky pokusů, které ukázaly, že virus zvaný „adenoasociovaný virus typu 9“ (AAV9) je účinný při doručování genu SMN1 do motorických neuronů myší, když je vstříknut do krevního oběhu. Tato genová terapie výrazně zlepšila délku života a motorické funkce myší, které trpěly těžkou formou SMA.

V červnu 2014 zahájila americká společnost Avexis Inc. první fázi klinické studie tohoto typu genové terapie SMA. Studie se zúčastní asi devět pacientů se SMA typu 1 mladších devíti měsíců. Více informací o této studii je k dispozici na webových stránkách clinicaltrials.gov.

Využití genu SMN2
Několik výzkumných strategií zahrnuje manipulaci s genetickými instrukcemi poskytovanými genem SMN2 tak, aby bylo možné vytvořit více proteinu SMN v plné délce. Někteří výzkumníci objevují potenciální léky způsobem, který lze považovat za přístup „pokus-omyl“ – testují tisíce molekul, aby našli takové, které zvýší produkci proteinu SMN. Jiní používají cílenější přístup – konkrétně navrhují léky, které mění způsob fungování genu SMN2.

Jedním z příkladů prvního přístupu je potenciální lék nazvaný RG 3039. Screeningem více než 500 000 potenciálních léků vědci v USA objevili typ sloučeniny, která byla schopna zvýšit produkci proteinu SMN plné délky z genu SMN2. Složení této sloučeniny pak bylo optimalizováno tak, aby vzniklo léčivo RG3039, které bylo testováno na myších. Ukázalo se, že zlepšuje délku života a různé příznaky onemocnění včetně přežívání motorických neuronů u myší. Společnost Repligen Corporation nyní testuje lék RG3039 v 1. fázi klinické studie na zdravých dobrovolnících, aby zjistila bezpečnost a farmakokinetiku (viz slovníček níže) léku. Doufáme, že informace získané z těchto zkoušek fáze 1 pomohou při budoucím plánování klinických zkoušek přípravku RG3039 u pacientů se SMA. Farmaceutická společnost Pfizer nyní zakoupila licenci na přípravek RG3039 a bude pokračovat ve vývoji a testování. RG3039 je známý také pod názvy PF-06687859 a Quinazoline.

Cílenější přístup používá společnost Isis Pharmaceuticals, která v současné době testuje v klinickém hodnocení potenciální lék s názvem ISIS-SMNRx. ISIS-SMNRx je antisense oligonukleotid (AON) – malé kousky genetického materiálu, které mohou specificky manipulovat se způsobem čtení genetického kódu. Cílem použití AONs u SMA je povzbudit buňky, aby produkovaly více proteinu SMN v plné délce z genu SMN2. Již dříve bylo prokázáno, že podávání přípravku ISIS-SMNRx myším se SMA působí na mnoho nervosvalových příznaků, což vede k výraznému prodloužení přežití.

Isis Pharmaceuticals oznámila pozitivní výsledky v polovině dvou klinických studií f ISIS-SMNRx. První z probíhajících studií je zaměřena na testování dvou různých dávek přípravku ISIS-SMNRx u dětí s SMA typu 1 a druhá na testování čtyř různých dávek u dětí s méně závažným typem 2 a 3 SMA. V obou studiích jsou výsledky povzbudivé, děti dosahují lepších výsledků, než je typický průběh onemocnění. Důležité je, že přípravek ISIS-SMNRx byl dobře snášen.

Studie přípravku ISIS-SMNRx zahrnují pouze malý počet účastníků a hodnocení bylo provedeno pouze za krátké časové období, takže k dalšímu posouzení bezpečnosti a účinnosti budou zapotřebí další klinické studie. Dosavadní výsledky jsou však natolik povzbudivé, že již existují plány na zahájení rozsáhlejších studií fáze 3. Další informace o klinických studiích ISIS.

Ochrana motorických neuronů
Olesoxim (TRO19622) je sloučenina podobná cholesterolu, kterou vyvíjí francouzská farmaceutická společnost Trophos. Bylo prokázáno, že olezoxim chrání nervové buňky před poškozením a zlepšuje růst a funkci neuronů, což jsou účinky, které by se mohly ukázat jako prospěšné pro pacienty se SMA.

Po úspěšné studii fáze 1 provedla společnost Trophos rozsáhlejší studii fáze 2, které se zúčastnilo 165 osob se SMA typu 2 a 3 ve věku od tří do 25 let. Výsledky byly oznámeny v březnu 2014. Studie ukázala, že u osob užívajících olesoxim po dobu dvou let bylo zabráněno ztrátě motorických funkcí, zatímco u osob užívajících placebo došlo k typické progresivní ztrátě motorických funkcí. Účastníci užívající olesoxim měli také méně zdravotních komplikací, které jsou obvykle spojeny s SMA, jako jsou infekce dolních cest dýchacích. Potvrdila se také bezpečnost olesoximu a společnost Trophos plánuje co nejdříve podat žádost o schválení regulačními orgány v USA i v Evropě. Více informací o studii s olezoximem.

Probíhající hledání nových léků
V současné době probíhá mnoho snah o nalezení dalších nových léků na SMA, a to jak ve výzkumných institucích, tak i u farmaceutických společností. Mezi zapojené společnosti patří Novartis, Merck, Roche a PTC Therapeutics. V srpnu 2013 společnost PTC Therapeutics oznámila, že vybrala a bude pokračovat ve vývoji kandidátního léku, který má potenciál léčit SMA.

Kmenové buňky
Další strategií léčby, která se u SMA aktivně zkoumá, je využití kmenových buněk k nahrazení odumřelých motorických neuronů. Myši se SMA léčené kmenovými buňkami vykazovaly zvýšené přežívání a lepší pohyblivost, stejně jako zvýšený počet motorických neuronů. V současné době probíhá výzkum, jehož cílem je zjistit, jaký typ kmenových buněk je nejvhodnější použít, jak tyto buňky produkovat ve velkém množství a jak řídit jejich vývoj v motorické neurony. V této oblasti je obzvláště aktivní společnost California Stem Cell Inc.

Výzkumné výzvy
Jednou z velkých výzev při vývoji terapie SMA je prokázat, že terapie funguje. Závažnost příznaků u jednotlivých pacientů je velmi proměnlivá, což ztěžuje měření, zda nový lék funguje. Navíc pacienti s SMA typu 2 a 3 mají často stabilní svalovou sílu po celé měsíce a roky, což ztěžuje zjištění významných změn, zatímco děti s SMA typu 1 jsou často příliš nemocné na to, aby se mohly zúčastnit testů svalové síly.

Předklinický výzkum ukázal, že rozhodující může být také načasování léčby – nejúspěšnější bude pravděpodobně včasná léčba, než dojde ke ztrátě příliš mnoha motorických neuronů. Okno příležitosti pro léčbu lidí s SMA není známo, což ztěžuje plánování klinických studií, které přinesou pozitivní výsledky. Pokud bude nalezena úspěšná léčba, může být prospěšné zavést program screeningu SMA u novorozenců, aby mohla být léčba zahájena dříve, než se objeví příznaky a dojde ke ztrátě motorických neuronů.

POZNÁMKA: Výzkum jde rychle kupředu, takže tento přehled výzkumu nemusí být v době čtení aktuální.

Jsem nositelem genu SMA – co mohu dělat?

Jestliže zjistíte, že jste nositelem genu SMA, doporučujeme vám vyhledat genetického poradce. Genetický poradce vám může pomoci lépe porozumět rizikům a šancím, že se vám narodí dítě se SMA. Pokud již máte dítě s SMA, může s vámi poradce probrat možnosti, které byste mohli chtít zvážit v souvislosti s budoucím těhotenstvím.
Preimplantační genetická diagnostika (PGD) je možnost, kterou mohou zvážit některé páry, které jsou nositeli genu SMA. Jedná se o použití IVF k oplodnění vajíček mimo tělo a následné testování vzniklých embryí na přítomnost genetické mutace. Poté se vyberou nepostižená embrya, která se vloží zpět do dělohy ženy. Další možností je prenatální diagnostika – testování plodu, jakmile je žena těhotná. Pár má pak možnost rozhodnout se, zda bude v těhotenství pokračovat, pokud je plod postižen. Některé páry se také mohou rozhodnout využít dárce vajíček nebo spermií nebo dítě adoptovat.

Další informace

– Klinické studie – odpovědi na vaše otázky
– Průvodce pro rodiny se standardy péče o pacienty se spinální svalovou atrofií je k dispozici ve dvou různých formátech a 16 různých jazycích
– Seznamte se s registry pacientů a připojte se k nim. Australian Spinal Muscular Atrophy Registry
– Další novinky z výzkumu najdete na webových stránkách MDA
– Definice pojmů, které neznáte, naleznete v našem slovníčku pojmů
– Pravidelné informace získáte, pokud se stanete přítelem stránky MDA na Facebooku.

Pokud máte jakékoliv dotazy, kontaktujte nás na adrese MDA:
Email: [email protected]
Telefon: (03) 9320 9555