Pokyny pro klinickou praxi

pro

Vypracováno pro

Aerospace. MedicalAssociation

svojízákladní organizací

Přehled: Trombocytóza, nazývaná také trombocytemie, je obecně definována jako počet krevních destiček vyšší než definovaná horní hranice normy, která se může pohybovat v rozmezí 350 000/μl až 600 000/μl v závislosti na laboratoři nebo lékařské referenci. Nejběžnější hranice normálu je<450 000/μl.

Zvýšený počet trombocytů je často náhodným nebo neočekávaným nálezem při kompletním krevním obrazu (CBC) provedeném za účelem posouzení nesouvisejícího onemocnění.10 U jedinců, u nichž se zjistí trombocytóza bez přidruženého krvácení nebo trombózy, je prvním úkolem najít příčinu.

Příčiny trombocytózy se dělí do dvou kategorií: autonomní (primární) trombocytóza a reaktivní (sekundární) trombocytóza. Autonomní trombocytóza se vyskytuje jako důsledek myeloproliferativních poruch, myelodysplastických poruch nebo vzácně jako důsledek dědičného onemocnění.19 Reaktivní trombocytóza je nejčastěji normálnífyziologickou odpovědí na současně probíhající zánětlivý stav (např. infekce,chronický zánětlivý stav). Rozlišení těchto dvou kategorií je důležité, protože autonomní trombocytóza je spojena s významně zvýšeným rizikem trombotických nebo krvácivých komplikací, zatímco reaktivní trombocytóza nikoli.12

Nejdůležitějšími zdravotními komplikacemi trombocytózy jsou krvácení a trombotické příhody. K trombóze dochází častěji v arteriálních cévách, ale vyskytuje se i vevelkých žilách, což může vést k hluboké žilní trombóze, portální žilní trombóze nebo plicní embolii.10 Nejčastějším místem arteriálního trombu je mozek.10 Počet trombocytů, který přesahuje 1 500 000/μl, má zvýšené riziko krvácení.5 Trombocytóza s počtem menším než 1 000 000/μl je častěji spojena s trombózou, ale relativní počet trombocytů není úměrný individuálnímu riziku trombózy.11

Trombocytóza je častopřítomna bez příznaků krvácení a trombotických příhod. Pokud se objeví jiné příznaky, mohou být nenápadné a nespecifické. Předpokládá se, že mikrovaskulární tromby jsoupříčinou erytromelalgie, bolesti a tepla s erytémem nebo skvrnitostí kůže. Erytromelalgie se obvykle vyskytujena končetinách, ale může postihnout i obličej.11 Mezi další nespecifické příznaky může patřit bolest hlavy a parestézie.

A. Reaktivní(sekundární) trombocytóza

Nejčastější příčinou zvýšeného počtu krevních destiček je reaktivní trombocytóza.12 Reaktivní trombocytóza je nejčastěji normálnífyziologickou reakcí na současně probíhající zánětlivé onemocnění nebo operaci. Celoživotní reaktivní trombocytóza může být taképřítomna u pacientů, kteří prodělali splenektomii. Nedávné studie zjistily, že 87 % až 96 % osob, u nichž byl zjištěn počet trombocytů vyšší než 500 000/μl, měloreaktivní trombocytózu.1, 4, 9

Reaktivní trombocytóza je obvykle samovolně se zhoršující stav, který ustupuje s vyvolávajícím stavem. Trombóza nebo krvácení se vyskytují u méně než 1 % pacientů s reaktivní trombocytózou.1 Seznam stavů, které mohou vést k areaktivní trombocytóze, je dlouhý. Počet trombocytů by se měl normalizovat během několika dní po „nápravě“ jakéhokoliproblému, který trombocytózu způsobil. Dlouhodobější zvýšení počtu trombocytů naznačuje nediagnostikovaný problém, například přetrvávající infekci. Mezi běžné stavy patří poškození tkání v důsledku chirurgického zákroku, infekce, malignity, asplenie a chronické zánětlivé poruchy.11 Mezi další stavy spojené s přechodnou trombocytózou patří akutní ztráta krve, „rebound“ z trombocytopenie, nedostatek železa a dokonce i cvičení.10, 11

Reaktivní trombocytóza může být důsledkem subklinické poruchy nebo okultní rakoviny. Proto musí být u asymptomatických pacientů s trombocytózou provedeno komplexní lékařskévyšetření na malignitu nebo jiné potenciálně léčitelné onemocnění.

B. Autonomní (primární) trombocytóza

1) Myeloproliferativní poruchy.

a) Polycytemiavera (PV) způsobuje trombocytózu se zvýšením viskozity krve. Trombóza v mozku nebo jiných životně důležitých orgánechje pro pacienty s PV významnou hrozbou.13 PV není prominutelným stavem.

b) Chronickámyeloidní leukémie (CML) – Leukémie mají mnoho významných zdravotníchkomplikujících faktorů jiných než trombocytóza, které mají potenciál proprogresi a pokles výkonnosti. CML není stavem, od něhož lze upustit.

c) Chronická idiopatická myelofibróza je spojena se selháním šňůry a anémií závislou na transfuzích. Medián přežití u tohoto stavu je 5let. Trombocytózu spojenou schronickou idiopatickou myelofibrózou nelze prominout.

d) Esenciální trombocytóza (ET) je adiagnóza vyloučení. Pro stanovení diagnózy není k dispozici jediný specifický klinický, cytogenní ani molekulární test.8 Janusova kináza 2 (JAK2), která je přítomna v 95 % u polycytemie vera, je přítomna také v 50 % u ET.18 Podezření na ET by mělo být vysloveno u asymptomatického pacienta, u něhož je zjištěn chronicky zvýšený počet trombocytů, zejména pokud počet přesahuje 1 000 000/μl. Kritéria pro stanovení této diagnózy byla nedávno aktualizována Světovou zdravotnickou organizací a musí zahrnovat všechny čtyři níže uvedené položky.18

i. Počet krevních destiček vyšší nebo roven450 000/μl.

ii. Biopsie kostní dřeně odpovídající ET.

iii. Absence jakýchkoli kritérií pro PV, CML, myelofibrózu nebo myelodysplastický syndrom.

iv. Průkaz mutace JAK2nebo jiného klonálního markeru; nebo v případě nepřítomnosti klonálního markeru žádný průkazreaktivní trombocytózy.

Nejčastěji je ET nalezena náhodně na základěkompletního krevního obrazu (CBC), ale méně často může být nalezena v důsledkukomplikovaného vyšetření. Komplikace ET lze obecně rozdělit na trombotické, krvácivé nebo na progresi do jedné ze tří dalších myeloproliferativních poruch.10 Za faktory určující zvýšené riziko komplikací se obecně považuje věk nad 40 let, předchozí trombotická příhoda nebo přítomnost kardiálních rizikových faktorů. Bylo zjištěno, že roční riziko trombotických komplikací v kohortě neléčených/léčených pacientů je 6,6 %/pacienta/rok.3 V této kohortě byla nejčastější trombotickou příhodou mozková arteriální trombóza. V kohortě neléčených pacientů ve věkovém rozmezí 16-55 let bylo zjištěno roční riziko trombotických a krvácivých komplikací 2,3 %/pacient-rok.17 Riziko krvácení nebo progrese do jiného myeloproliferativního onemocnění je menší než riziko trombotické příhody.

Léčba ET se obecně dělí na jeden ze dvou typů terapie. Aspirinoterapie je indikována ke zmírnění příznaků erytromelalgie a ke snížení rizika trombotických příhod. Je velmidůležité zdůraznit, že léčba aspirinem u těchto pacientů není bez rizika. U pacientů s ET s počtem krevních destiček nad 1 500 000/μl může dojít k rozvoji získané von Willebrandovy choroby. Aspirin u těchto pacientů výrazně zvyšuje riziko krvácivých komplikací. Druhou kategorií léčby ET je cytoredukční terapie. Do této kategorie patří antineoplastickéléky, jako je alkylační látka busulfan a antimetabolithydroxyurea. Nejnovějším cytoreduktivním lékem indikovaným u ET je anagrelid. Tytoléky nejsou schváleny pro létající status. Navíc, i kdyby se podařilo snížit počet trombocytů na normálnírozsah pomocí cytoreduktivního léku, míra komplikací stále přesahuje přijatelnéaeromedicínské standardy (pravděpodobně proto, že trombocyty jsou stále kvalitativněabnormální).

2) Myelodysplasticképoruchy způsobují různé stupně cytopenie a abnormální buněčné saturace. U těchto pacientů je proto zvýšené riziko anémie, infekce a krvácení, které jsou často refrakterní na léčbu.

3) Hereditárnítrombocytóza je extrémně vzácná a heterogenní genetická porucha, která se klinicky projevuje jako ET.

C. Nespecifická trombocytóza. Nedávná „expertní skupina“ doporučila, že počet trombocytů 400-450 000 není třeba dále hodnotit.18 Jakýkoli počet trombocytů > 450 000 je třeba hodnotit. Pokud není prokázána „reaktivní“ trombocytóza, mělo by být provedeno vyšetření mutace Januskinázy 2 (JAK-2). Měla by být také provedena biopsie kostní dřeně,která by zahrnovala vyšetření Ph+ chromozomu. Obvykle, pokud jsou tyto testy negativní, počet trombocytů se pohybuje mezi 450 000/μl a 600 000/μl a není prokázán žádný reaktivní proces, pak je jedinec označen jako „nespecifická trombocytóza“.

Aeromedické obavy:

A. Esenciální trombocytóza. Nejvýznamnějším aeromedicínským problémem je vyšší než 1%/rok riziko trombotické příhody (nejčastějicerebrální). Bohužel úroveň trombocytózy nepředpovídá trombotické příhody. Krvácivé komplikace jsou pozorovány při zvýšené hladině trombocytózy (>1,5 milionu/µl).

B. Sekundární trombocytóza. Trombotické a krvácivé komplikace se u reaktivní trombocytózy nevyskytují, pokud základní onemocnění samo o sobě nepředpokládá takové komplikace (např. jedinci, kteří jsou po operaci nebo s malignitou).12 Zvýšený počet trombocytů sám o sobě nezpůsobí komplikace, které by ovlivnilyfyzickou nebo kognitivní výkonnost. Aby mohl být stav označen jako reaktivní trombocytóza, musí být identifikována věrohodná základní etiologie. Jedinci, kteří prodělali chirurgickou splenektomii, mají často celoživotní reaktivní trombocytózu19 a opět nemají zvýšené riziko trombózy nebo krvácení.4

Medicínské vyšetření: Přístup k jedinci, u kterého se zjistí zvýšený počet trombocytů, by měl začít vyhodnocením reaktivní trombocytózy. V tomto případě by měl být nejprve řešen primární zdravotní problém. Jakmile se počet krevních destiček vrátí na výchozí hodnotu, neexistuje žádný diskvalifikující stav a jedinec se může vrátit do stavu létání, pokud primární zdravotní stav nevyžaduje výjimku.

Pacienti, kteří jsou asymptomatičtí a je u nich zjištěn zvýšený počet krevních destiček, vyžadují další vyšetření, aby se vyloučila autonomní trombocytóza nebo okultní onemocnění způsobující reaktivní trombocytózu. Pokud se v anamnéze zjistí rizikový faktor trombocytózy, mělo by se fyzikální vyšetření zaměřit na známky krvácení nebo trombózy. V případě autonomní trombocytózy může být zvětšená slezina.

Jestliže anamnéza a fyzikální vyšetření nejsoupřínosné, nejužitečnějšími laboratorními testy budou opakovaný počet krevních destiček, nátěr periferní krve a vyšetření železa v séru včetně plazmatického fibrinogenu a feritinu. Mezi další testy, které mohou naznačovat přítomnost okultního zánětlivého procesu, patří rychlost sedimentace anerytrocytů a hladina C-reaktivního proteinu. Ačkoli je tvorba krevních destiček regulována hormonem trombopoeitinem, sérové hladiny trombopoeitinu nejsou užitečné pro rozlišení reaktivní a autonomní trombocytózy.19 Další vyšetření musí zahrnovat také vyšetření stolice na okultní krev a rentgenový snímek hrudníku na okultní malignitu. V případech přetrvávající trombocytózy u jinak normálního pacienta musí být provedeno formální hematologické vyšetření.

Aeromedická dispozice (vojenská): Vzdušné síly: Standardy USAF vyžadují vyřazení z letového stavu vždy, když se zjistí, že počet krevních destiček přesahuje 450 000/μl. V případě reaktivní trombocytózy se pilot vrátí do letového stavu, jakmile se počet trombocytů vrátí na normální hodnotu. Příručka pro žádost o zproštění povinnosti uvádí, že letecko-lékařský souhrn pro první zproštění povinnosti by měl obsahovat následující:

A. Komplexní anamnéza – zahrnout trombózy nebo krvácivé epizody(včetně negativních), příznaky, průběh hodnot trombocytů, léčbu a kardiální rizikové

faktory.

B. Anamnéza – zahrnout trombózy nebo krvácivé epizody(včetně negativních), příznaky, průběh hodnot trombocytů, léčbu a kardiální rizikové

faktory. Lékařské vyšetření – kompletní, zvláštní pozornost kožnímu, neurologickému a břišnímu vyšetření.

C. Aktuální krevní obraz s diferenciálem.

D. Sérové železo, feritin, fibrinogen, rychlost sedimentace erytrocytů (ESR),C-reaktivní protein, vyšetření okultní krve, rentgen hrudníku.

E. Hematologická konzultace, která má zahrnovat biopsii kostní dřeně a klonální markery.

Návod: Neexistují žádné standardy týkající se zvýšeného počtu krevních destiček. Jednotlivé komplikace, jako je trombóza nebo jiné diagnózy způsobující trombocytózu, jako je PV, jsou diskvalifikující.

Army: Neexistují žádné standardy týkající se zvýšeného počtu krevních destiček. Individuální komplikace, jako je trombóza nebo jiné diagnózy způsobující trombocytózu, jako je PV, jsou diskvalifikující.

Aeromedicínská dispozice (civilní): Pro ET byly uděleny výjimky. Neexistuje žádná norma týkající se absolutního počtu trombocytů, který nesmí být překročen. Letecká indikace bude záviset na přítomnosti a/nebo závažnosti komplikací. Pro zvláštní vydání se vyžaduje posouzení hematologem a následná kontrola.

Zkušenosti s osvobozením (vojenské): Prověrka databáze vojenského letectva do listopadu 2007 ukázala, že pouze u šesti pacientů s trombocytózou bylo zvažováno udělení výjimky; pouze dva z nich byli piloti. Z těchto dvou pilotů byla v jednom případě udělena výjimka pro esenciální trombocytózu, která nevyžaduje medikaci. Tento případ se rozvinul do myelofibrózy a následně byl diskvalifikován z létání.

Zkušenosti s výjimkou (civilní): V systému certifikace leteckých lékařů FAA neexistuje jednotný patologický kód pro trombocytózu, takže zkušenosti s tímto stavem v civilním letectví nelze v současné době určit.

ICD 9 kód pro trombocytózu
	Esenciální trombocytemie (primární trombocytóza)
.	Polycytemie
	Chronická myelomonocytární leukemie
	Myelodysplastický syndrom, blíže neurčený
	Myelofibróza s myeloidní metaplazií (idiopatická myelofibróza )

1. Aidogan, T, etal. Výskyt a etiologie trombocytózy v dospěléturecké populaci. Trombocyty. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Practice guidelinesfor the therapy of essential thrombocythemia. Prohlášení Italské hematologické společnosti, Italské společnosti experimentální hematologie a Italské skupiny pro transplantace kostní dřeně. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A,Rodeghiero F, Barbui T. Výskyt a rizikové faktory trombotických komplikací v historickém souboru 100 pacientů s esenciální trombocytémií. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Aetiology and clinical significance ofthrombocytosis: analysis of 732 patients with elevated platelet count. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Esenciální trombocytemie. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide inhigh-risk essential thrombocythemia. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Esenciální trombocytemie u mladýchdospělých. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Essential Thrombocythemia: Další „herogenní nemoc“, která je lépe pochopena? Krev. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. Míra progrese do polycytemie nebo esenciální trombocytemie u pacientů s erytrombocytózou. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Essential Thrombocythemia. Přehled diagnostických a patologickýchcharakteristik. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Kapitola 111 – Esenciální trombocytemie a trombocytóza. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7. vyd. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Kapitola 95 – Polycythemia vera a další myeloproliferativní onemocnění. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16. vyd. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Dlouhodobé užívání anagrelidu u mladých pacientůs esenciální trombocytemií. Blood. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Diagnostika a klinické projevy esenciální trombocytemie. UpToDate. Online verze 15.3, 13. září 2007.

16. Tefferi A. Prognóza a léčba esenciální trombocytemie. UpToDate. Online verze 15.3, 9. května 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Management extrémní trombocytózy u jinak nízkorizikové esenciální trombocytemie; záleží na počtu? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision ofWorld Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essentialthrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hocinternational expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-7.