Der har længe været formodet en forbindelse mellem tarmmikrobiotaen og hjernen, men i de seneste årtier er undersøgelser begyndt at rapportere om tarmmikrobiotaens kausale virkninger på vores hjerner og adfærd, og de underliggende molekylære mekanismer er begyndt at blive belyst.

Flere tidlige undersøgelser i dyremodeller gav beviser for, at stress kan forstyrre sammensætningen af tarmmikrobiotaen, og at enteriske patogener kan påvirke værtens adfærd. I 2004 viste en undersøgelse, at bakteriefri (GF) mus udviser et opreguleret hormonelt respons på stress induceret af fysisk fastholdelse, hvilket antyder, at mikrobiotaen påvirker den neuroendokrine hypothalamus-hypofyse-binyreakse (HPA-aksen), det centrale stressresponsystem. Virkningerne af mikrobiotaen – eller fraværet af mikrobiotaen – på adfærd er dog fortsat uklare. Syv år senere, i 2011, kastede flere eksperimentelle resultater i mus lys over, hvordan mangel på konventionel mikrobiota påvirker adfærd, genekspression i hjernen og udviklingen af nervesystemet.

Undersøgelserne viste, at GF- og antibiotikabehandlede mus udviste reduceret angstlignende adfærd sammenlignet med specifikke patogenfri (SPF) kontroller. For eksempel viste det sig, at GF-musene tilbragte mere tid på de åbne arme i den forhøjede plus-labyrint (EPM) og i det oplyste rum i lys-mørke-boksen end deres SPF-modstykker. Afkommet af GF-mus, der var blevet konventionaliseret med SPF-mikrobiota, men ikke GF-mus konventionaliseret som voksne, viste adfærd svarende til SPF-kontroller, hvilket tyder på, at mikrobiotaen kan påvirke hjernen i en “kritisk periode” af udviklingen.

Relateret arbejde viste en effekt af forskelle i tarmmikrobiota på adfærd. Mus, der blev behandlet med en blanding af antimikrobielle stoffer (ATM), udviste mere udforskende adfærd, og GF BALB/c-mus (som typisk er sky) koloniseret med mikrobiota fra en anden musestamme udviste mere udforskende adfærd end dem, der fik BALB/c-mikrobiota, og omvendt. Endvidere blev det konstateret, at behandling af SPF-mus med det probiotiske Lactobacillus rhamnosus (JB-1) reducerede angst- og depressionslignende adfærd.

Som adfærdsforskelle udviste hjernerne hos dyr med ændret eller fraværende tarmmikrobiota forskellige molekylære forskelle. Disse omfattede hjerne-regionsspecifikke ændringer i niveauerne af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF; som vides at være moduleret ved angst og depression), forskelle i ekspressionen af forskellige neurotransmitterreceptorer og ændringer i omsætningen af visse neurotransmittere, herunder serotonin.

Så har megen forskning siden da fokuseret på serotonin som et knudepunkt i interaktionerne mellem tarmmikrobiota og hjerne. Man fandt ud af, at sporedannende tarmbakterier drev produktionen af serotonin af enterochromaffinceller i musekolon, selv om det ikke har været klart, præcis hvordan dette kan påvirke hjernen. Desuden viser mandlige (men ikke kvindelige) GF-mus højere niveauer af serotonin i hippocampus og plasmaniveauer af en serotoninprækursor, hvilket tyder på, at visse påvirkninger af tarmmikrobiotaen på hjernen kan være kønsspecifikke.

Hvordan tarmmikrobiotaen signalerer til hjernen har været i fokus for megen forskning. Bevis fra modeller for multipel sklerose og slagtilfælde tyder på, at ændringer i tarmmikrobiotaen indirekte kan påvirke centralnervesystemet via virkninger på immunhomeostase og immunreaktioner. Til støtte for en vagusnerveformidlet rute for tarmafledte signaler blev de anxiolytiske og genekspressionseffekter af L. rhamnosus (JB-1) blokeret ved at afskære vagusnerven under membranen. Derimod forhindrede ablation af vagusnerven eller sympatiske nerver ikke virkningerne af ATM på angstlignende adfærd, og ATM-behandlede mus viste ingen åbenlyse tegn på tarmbetændelse eller ændringer i enteriske neurotransmitterniveauer, hvilket indikerer, at nogle kommunikationsveje mellem tarm og hjerne kan være uafhængige af immun- og nervesystemerne.

Faktisk er senere forskning begyndt at afdække andre måder at kommunikere mellem tarm og hjerne på – især mikroorganismeafledte produkter, der direkte eller indirekte kan sende signaler til nervesystemet. F.eks. viste afkommet af immunchallengagerede mus tarmdysbiose, forstyrret tarmintegritet og adfærdsafvigelser (herunder angstlignende adfærd) samt høje serumniveauer af en mikrobiel metabolit, der, når den blev injiceret i vildtype-mus, fremkaldte angstlignende adfærd. På samme måde fremmede tilstedeværelsen af tarmmikrobiota eller mikrobielt producerede kortkædede fedtsyrer neuroinflammation, motoriske forringelser og α-synuclein-patologi i en model af Parkinsons sygdom (en neurologisk lidelse, der er forbundet med α-synuclein-aggregation i hjernen).

Næsten alt arbejde på dette område til dato er udført i dyremodeller, og det vil være afgørende, men udfordrende at fastslå, om disse resultater kan overføres til mennesker. Som et eksempel på en sådan indsats blev der i en undersøgelse undersøgt sammenhængen mellem sammensætning af fækal mikrobiota og livskvalitet ved hjælp af data fra mere end 1 000 mennesker. Ud over at identificere bakterieslægter, der er forbundet med højere livskvalitet eller depression, gennemførte de metagenomiske analyser, der viste, at mikroorganismernes potentiale til at syntetisere visse neuroaktive metabolitter også kan korrelere med mentalt velbefindende.

Sammen har de ovenfor beskrevne undersøgelser lagt grunden til vores forståelse af tarmmikrobiotaens virkninger på hjernen og adfærd og de mekanismer, der ligger til grund for dem, og de repræsenterer de første bestræbelser på at undersøge relevansen af resultaterne fra dyremodeller for mennesker.