Antibiotiske sammenligningsforsøg
Antibiotika er klart nyttige ved moderate til svære eksacerbationer af KOL. Der er dog fortsat stor uenighed om valget af antibiotika, især ved indledende empirisk behandling af eksacerbationer . De fleste eksacerbationer behandles i dag uden bakteriologisk undersøgelse af sputum, og med tendensen til kortvarig antibiotikabehandling bliver dette indledende empiriske valg ofte det eneste valg af antibiotika i forbindelse med eksacerbationer. Resultaterne af sammenlignende forsøg med antibiotika bør være retningsgivende for anbefalingerne om passende empiriske antibiotika ved eksacerbationer. Selv om litteraturen er fyldt med sådanne forsøg, har antibiotikavalget i langt de fleste tilfælde tilsyneladende ingen indflydelse på det kliniske resultat. Der ses imidlertid forskelle i de bakteriologiske udryddelsesrater mellem antibiotika med en dissociation mellem de kliniske og bakteriologiske resultater . Disse resultater er i modstrid med forventningerne om, at antibiotika med bedre antimikrobiel effekt in vitro og in vivo og bedre farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber skulle vise bedre kliniske resultater. En nærmere undersøgelse af forsøgsdesignet i disse undersøgelser afslører flere mangler, som kan give en mulig forklaring på dette paradoks (tabel 53.5) . Mange af disse mangler hænger sammen med, at disse forsøg er udført med henblik på godkendelse af lægemidlerne og derfor er designet til at påvise noninferiority snarere end forskelle mellem de to antibiotika. I lyset af denne store mængde data, der viser klinisk ækvivalens, er det ikke overraskende, at flere retningslinjer ikke skelner mellem antibiotika til behandling af eksacerbationer.
Tabel 53.5. Begrænsninger i publicerede placebokontrollerede antibiotikaforsøg ved akutte eksacerbationer af KOL.
| Begrænsning af undersøgelsesdesign | Potentielle konsekvenser | |
|---|---|---|
| Lille antal forsøgspersoner | Type 2-fejl | |
| Personer med mild eller ingen underliggende KOL inkluderet | Mindsket samlet opfattet effekt af antibiotika | |
| Nonbakterielle eksacerbationer inkluderet | Type 2 fejl | |
| Endpunkter sammenlignet 3 uger efter debut | –
Spontan opløsning mindsker forskellene mellem armene – Klinisk irrelevant, da de fleste beslutninger om antibiotikaeffektivitet træffes tidligere |
|
| Speed of resolution not measured | Klinisk relevant endepunkt ikke vurderet | |
| Mangel på lang-langsigtede opfølgning-opfølgning | Tid til næste eksacerbation ikke vurderet | |
| Antibiotikaresistens over for midler med begrænset in vitro antimikrobiel effekt | Mindsket samlet set opfattet effekt af antibiotika | |
| Dårlig penetration af anvendte antibiotika i til respiratoriske væv | Mindsket samlet opfattet effektivitet af antibiotika | |
| Kontroleres ikke for samtidig behandling | Uopdaget skævhed i brugen af samtidig behandling |
Reproduceret med tilladelse fra Ref. .
De fleste sammenligningsforsøg med antibiotika er underdimensionerede til at påvise forskelle mellem antibiotika. På grund af lovkrav udføres disse undersøgelser imidlertid på en meget lignende måde og i lignende patientpopulationer. Dette gør disse forsøg meget velegnede til en metaanalytisk tilgang. Dimopoulos et al. anvendte en sådan metode til at fastslå, om der var nogen forskel i de kliniske resultater mellem antibiotika i første linje (amoxicillin, ampicillin, pivampicillin, trimethoprim/sulfamethoxazol og doxycyklin) og antibiotika i anden linje (amoxicillin/clavulanat, makrolider, anden- eller tredjegenerations cefalosporiner og fluorokinoloner) ved behandling af eksacerbationer af kronisk bronkitis . De identificerede 12 randomiserede kontrollerede forsøg med 2261 patienter, hvoraf 10 af disse forsøg omfattede penicillinerne som førstevalgsantibiotika. Kun et enkelt forsøg med trimethoprim/sulfamethoxazol og doxycyclin blev inkluderet. Hos de klinisk evaluerbare patienter var antibiotika i første linje kun halvt så effektive som antibiotika i anden linje med et odds ratio for klinisk behandlingssucces på 0,51 (95 % CI, 0,34-0,75). Dette resultat var konsistent i flere følsomhedsanalyser, med undtagelse af forsøg offentliggjort før 1991, hvor forskellen mellem antibiotika i første og anden linje ikke blev set. Der var ingen forskel mellem første- og andenlinjeantibiotika med hensyn til bivirkninger.
Denne metaanalyse giver yderligere beviser for, at antibiotikavalg gør en forskel i behandlingen af eksacerbationer. Lignende behandlingssucces for første- og andenlinjeantibiotika i forsøg før 1991, men ikke efter 1991, tyder på, at resistensudvikling hos de sygdomsfremkaldende bakterielle patogener (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) er ansvarlig for resultaterne af denne meta-analyse. På grund af det begrænsede antal undersøgelser, hvor antibiotika i første linje ikke var penicilliner, gælder resultaterne af denne metaanalyse hovedsagelig for penicillinerne. På baggrund af denne metaanalyse kan anbefalinger om at anvende amoxicillin og ampicillin til behandling af eksacerbationer ikke støttes.
Disse forskere har også udført en lignende metaanalyse, hvor de sammenlignede andenlinjeantibiotika, makroliderne, fluoroquinoloner og amoxicillin/clavulanat på en lignende måde . I denne analyse af 19 randomiserede kontrollerede forsøg, som havde indskrevet 7405 patienter, blev der ikke fundet nogen forskelle mellem disse midler med hensyn til klinisk behandlingssucces defineret på konventionel vis.
Ud over disse metaanalyser er to nyere sammenlignende antibiotikaforsøg, der var udformet som overlegenhedsundersøgelser, velkomne tilføjelser til litteraturen om antibiotikabehandling af eksacerbationer. De målte også nogle ukonventionelle, men klinisk relevante endepunkter. GLOBE-forsøget (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), et dobbeltblindet, randomiseret forsøg, sammenlignede en fluoroquinolon, gemifloxacin, med et makrolid, clarithromycin . Vurderinger af behandlingsafslutning og langtidsresultater blev foretaget med de konventionelle 10-14 dages og 28 dages intervaller. Disse vurderinger viste i overensstemmelse med de fleste sammenligningsforsøg med antibiotika ikke statistisk signifikante forskelle mellem de to arme med kliniske succesrater på henholdsvis 85,4 % og 84,6 % for gemifloxacin og clarithromycin. Også i overensstemmelse med lignende undersøgelser var den bakteriologiske succes, målt som udryddelse og formodet udryddelse, signifikant højere med gemifloxacin (86,7 %) sammenlignet med clarithromycin (73,1 %).
Patienter med et vellykket klinisk resultat efter 28 dage blev indskrevet i en opfølgningsperiode i i alt 26 ugers observation. I denne periode var de primære udfaldsformer hyppigheden af gentagne eksacerbationer, hospitalsindlæggelser på grund af luftvejssygdomme og helbredsrelaterede livskvalitetsmål. Der blev observeret en signifikant lavere rate af gentagne eksacerbationer med gemifloxacin, idet 71 % af patienterne forblev eksacerbationsfri efter 26 uger sammenlignet med 58,5 % i clarithromycin-armen. Den relative risikoreduktion for gentagelse af eksacerbation var 30 %. Raten af hospitalsindlæggelser for luftvejssygdomme i de 26 uger var også lavere hos de gemifloxacin-behandlede end hos de clarithromycin-behandlede patienter (2,3 % mod 6,3 %, p=0,059) . Patienter, der forblev fri for tilbagefald i 26-ugersperioden, genvandt mere af deres helbredsrelaterede livskvalitet end de patienter, der havde en tilbagevendende eksacerbation . Dette forsøg viser klart, at konventionelle kliniske resultater på mellemlang sigt er uegnede til at måle forskelle mellem antibiotika i forbindelse med eksacerbationer. Hvis den 26 ugers opfølgningsperiode ikke var blevet inkluderet i GLOBE-undersøgelsen, ville man have overset signifikante forskelle mellem de to behandlingsarme i klinisk relevante resultater af gentagne eksacerbationer og respiratorisk relateret hospitalsindlæggelse.
MOSAIC-forsøget er et andet nyligt skelsættende antibiotika-sammenligningsforsøg i eksacerbationer af KOL. Patienterne i denne undersøgelse blev randomiseret til en fluoroquinolon, moxifloxacin eller til standardbehandling (som kunne være en af følgende: amoxicillin, cefuroxim eller clarithromycin) . Flere unikke designtræk ved dette forsøg er bemærkelsesværdige, som relaterer til de observationer, der er gjort i denne undersøgelse, og som sætter standarden for fremtidige sammenligningsforsøg med antibiotika ved denne sygdom. Antallet af patienter, der blev indskrevet, var meget større end i tidligere undersøgelser for at sikre tilstrækkelig styrke til at påvise overlegenhed. Patienterne blev indskrevet, når de var stabile, for at etablere en baseline som sammenligningsgrundlag for pålideligt at kunne skelne mellem klinisk forbedring (tilstrækkelig forbedring til, at der ikke er behov for yderligere antibiotikabehandling) og klinisk helbredelse (forbedring af symptomerne til baseline) efter behandling. En betydelig del af de indskrevne patienter havde en eller flere risikofaktorer, der kunne disponere for et dårligt resultat, som beskrevet nedenfor. Patienterne blev fulgt op til 9 måneder efter randomiseringen for at give et skøn over recidiv af eksacerbation.
I overensstemmelse med sædvanlige antibiotika-sammenligningsforsøg var moxifloxacin og standardbehandling ækvivalente (88 % mod 83 %) med hensyn til klinisk succes (opløsning og forbedring) 7-10 dage efter behandlingens ophør. Imidlertid var moxifloxacinbehandling forbundet med en overlegen klinisk helbredelsesrate (defineret som opløsning af symptomer til baseline, snarere end blot forbedring) end standardbehandling (71 % mod 63 %), samt med overlegen bakteriologisk respons (91,5 % mod 81 %). Flere andre a priori ukonventionelle endepunkter blev undersøgt. Moxifloxacin-behandling resulterede i signifikant færre forløb med yderligere antibiotikabehandling (8 % mod 14 %) og en længere tid til den næste eksacerbation (131 mod 104 dage) . Et sammensat endepunkt bestående af klinisk svigt, behov for yderligere antibiotika og tilbagevendende eksacerbation viste en klar forskel mellem de to arme, hvor moxifloxacin var statistisk overlegen i forhold til standardbehandling i op til 5 måneders opfølgning. Som i GLOBE-forsøget ville man ikke have opdaget alle de andre signifikante forskelle mellem de to arme, hvis man udelukkende havde målt konventionel klinisk succes i dette forsøg.
GLOBE- og MOSAIC-forsøgene viser, at den mikrobiologiske overlegenhed in vitro samt de forbedrede farmakokinetiske/farmakodynamiske egenskaber i luftvejene for fluorokinoloner udmønter sig i større effektivitet in vivo ved behandling af eksacerbation. Antibiotika til behandling af eksacerbation har meget ensartede resultater med hensyn til det standardiserede lovpligtige endepunkt for klinisk succes 7-14 dage efter behandlingens ophør. Dette standardudgangspunkt mangler ikke blot diskriminerende effekt, det har også ringe klinisk relevans. De fleste beslutninger om antibiotikafordel i klinisk sammenhæng træffes inden for den første uge af behandlingen. Forskelle mellem antibiotika er mærkbare, når der tages hensyn til klinisk relevante slutpunkter som f.eks. hastigheden af opløsning, klinisk helbredelse, behov for yderligere antimikrobielle midler og tid til næste eksacerbation .