Prævalensen af præeklampsi og dødfødsel var ikke signifikant forskellig mellem grupperne. Der var en højere andel af tidlig fødsel (<37 uger) og SGA-babyer i atenololgruppen sammenlignet med gruppen uden atenolololmonoterapi (tabel 3).

Sammenligninger inden for atenololgruppen

De obstetriske og føtale resultater inden for atenololgruppen, når de blev betragtet efter tidspunktet for behandlingsstart, dvs. tidlig graviditet (<20 uger), midt i graviditeten (20 til 30 uger) og sen graviditet (>30 uger), er opsummeret i tabel 4. Der var ingen signifikante forskelle i svangerskabsvarighed, prævalens af præeklampsi, akut kejsersnit og for tidlig fødsel (<37 uger) mellem de tre grupper. Kvinder, der fik atenolol i den tidlige graviditet (<20 uger), havde signifikant lettere og mindre børn, sammenlignet med dem, der fik atenolol i et senere stadium af graviditeten (>30 uger). Der var også en signifikant højere andel af SGA-babyer i gruppen med tidlig behandling, og alle tre dødfødsler opstod i denne gruppe. De gennemsnitlige log (ponderal index)-værdier var ikke signifikant forskellige mellem de tre grupper.

Diskussion

Denne undersøgelse rapporterer indflydelsen af flere antihypertensive lægemiddelregimer på udfaldet i graviditeter kompliceret af hypertensive lidelser. Blandt behandlingsgrupperne viste atenolol sig at være forbundet med lavere fødselsvægt og ponderale indeksværdier; der var også en tendens til en højere forekomst af for tidlig fødsel (<37 uger) og SGA-børn, sammenlignet med andre antihypertensive lægemidler som monoterapi eller uden behandling. Dette er i overensstemmelse med tidligere litteratur om brugen af β-blokkere under graviditet, hvilket har været et spørgsmål, der længe har været kontroversielt. I eksperimentelle dyremodeller har f.eks. den relativt selektive β1-blokker metoprolol og den ikke-selektive β-blokker propanolol vist sig at have en negativ indvirkning på fostercirkulationen efter eksperimentel asfyksi25,26 . Hos mennesker har β-blokkerbrug under graviditet været forbundet med øget uterin muskeltonus, intrauterin væksthæmning, blokering af det takykarde respons på hypoxi, neonatal respirationsdepression, bradykardi og hypoglykæmi.9

Kliniske undersøgelser af β-blokkere under graviditet har givet modstridende resultater med forskellige midler, hvilket gør det vanskeligt at generalisere for gruppen som helhed. Da man f.eks. sammenlignede labetalol plus hospitalsindlæggelse med hospitalsindlæggelse alene i forbindelse med behandling af præeklampsi, var der en tendens til højere væksthæmning i labetalolgruppen.27 Sidstnævnte uønskede virkning blev ikke observeret i to andre undersøgelser, hvor man sammenlignede labetalol med methyldopa28 og hydralazin.10 I en nyere undersøgelse af labetalol i forhold til placebo blev prævalensen af for tidlig fødsel reduceret i den aktive behandlingsgruppe.11 I to randomiserede undersøgelser af metoprolol til behandling af hypertension under graviditet var der imidlertid ingen forskel i fødselsvægt mellem den aktive behandlings- og placebogruppe,4 men metoprolol var faktisk forbundet med en højere fosteroverlevelse sammenlignet med hydralazin.5 Oxprenololol har også vist sig at være enten overlegen6 eller ligeværdig7 med methyldopa med hensyn til fødselsvægt, færre kejsersnit og mindre langvarig neonatal pleje sammenlignet med hydralazin.18

Derimod rapporterede en undersøgelse af 85 kvinder med gestationel hypertension, at brug af atenolol var forbundet med et fald i proteinuri og antallet af hospitalsindlæggelser.12 I en efterfølgende placebokontrolleret undersøgelse fra de samme forskere13 blev der ved brug af atenolol på et meget tidligere tidspunkt (gennemsnitlig 15,9 graviditetsuger) hos 15 gravide kvinder med kronisk hypertension, var fødselsvægten i atenololgruppen signifikant lavere (2620 v 3530 g), og andelen af SGA-børn var signifikant højere, sammenlignet med placebogruppen. Undersøgerne konkluderede, at atenolol havde en negativ virkning på fostervæksten, som kunne være relateret til varigheden af lægemiddelbehandlingen. I undersøgelser af den føtale blodgennemstrømningshastighed ved hjælp af Doppler-ultralydsteknikker var der en stigning i pulsatilitetsindekset i den føtale aorta og navlearterie hos 13 kvinder, der fik atenolol, selv om der ikke blev observeret sådanne ændringer i kontrolgruppen på 16 kvinder, der fik pindolol.8 Disse resultater blev forklaret som en stigning i den perifere vaskulære modstand i atenolol-gruppen, selv om pindolol ikke gav dette, formentlig på grund af dets iboende sympathomimetiske aktivitet. Endelig er behandling med atenolol under graviditet blevet forbundet med et signifikant og progressivt fald i den humane placenta lactogenkoncentration, som er et mål for placentafunktionen.29 Sidstnævnte undersøgelse antyder således, at atenolol kan udøve en skadelig virkning, når det gives i den tidlige graviditet, måske gennem forringelse af placenta-fysiologisk funktion. I modsætning til den negative virkning af tidlig brug af atenolol kan de prospektive undersøgelser med propranolol, atenolol,12,30 oxprenolol,7 og metoprolol4 ved graviditetsinduceret hypertension, som ikke viste nogen forskel i den gennemsnitlige fødselsvægt hos mødre, der fik β-blokkere, måske afspejle den sene påbegyndelse af antihypertensiv behandling (f.eks. ved en gennemsnitlig alder på 33.8 svangerskabsuge i undersøgelsen af Rubin et al30), sammenlignet med brugen af atenolol i den tidlige graviditet (før 20 svangerskabsuge, som i undersøgelsen af Butters et al13 og Paran et al31).

Den foreliggende undersøgelse viser, at den negative virkning af atenolol (med hensyn til fødselsvægt og SGA-børn) synes at være mere udtalt hos kvinder, der modtager stoffet tidligere i deres graviditet, selv om der ikke blev bemærket nogen forskel i ponderalindeksværdierne mellem tidlig, midt i og sent i graviditeten. Dette er stort set i overensstemmelse med undersøgelsen af Butters et al,13 hvor det blev antydet, at atenolol ved mild essentiel hypertension i den tidlige graviditet resulterer i væksthæmning, når det vurderes ud fra fødselsvægt. De normogrammer for fødselsvægt-for-gestation-normogrammer som et mål for væksthæmning, som blev anvendt i den foreliggende undersøgelse, bør dog anvendes på ikke-caukasiske populationer med en vis forsigtighed, da de hovedsagelig gælder for hvide kaukasiske babyer. Den samme forsigtighed kan også gælde for det ponderale indeks.

Da nærværende undersøgelse var en retrospektiv kohorteundersøgelse af uselekterede konsekutive patienter, der blev henvist til et enkelt center, åbner den for begrænsninger i forbindelse med henvisnings- og behandlingsbias. En anden begrænsning er, at en lægemiddelvirkning kan blive forvirret af eventuelle ændringer i den generelle obstetriske praksis, som kan være faldet sammen med offentliggørelsen af artiklen af Butters et al,13 da vi vendte tilbage til brugen af labetolol og methyldopa. Ikke desto mindre forsøgte vi at søge efter eventuelle skævheder i gruppeallokeringen, som kunne forklare de forskelle, der blev fundet mellem atenolol-gruppen, gruppen med monoterapi med andre lægemidler eller gruppen uden behandling. Bortset fra en lidt højere andel af indisk-asiatiske kvinder i atenololgruppen blev der ikke fundet andre større forskelle mellem grupperne. Forskellene i fødselsvægt, fødselslængde og ponderalindeks mellem atenolol- og de andre grupper kunne ikke forklares af forskellene i etnicitet alene, især da etnicitet blev inkluderet som en af kovariaterne i den multivariate analyse.

Sammenfattende blev det konstateret, at atenolol har en negativ effekt på den intrauterine fostervækst sammenlignet med andre monoterapier. Desuden havde denne effekt tendens til at være mere udtalt, når atenolol blev givet tidligere i graviditeten. Når man overvejer antihypertensiv behandling under graviditet, bør man derfor undgå atenolol, især da andre antihypertensive midler kan virke tilstrækkeligt effektivt til at kontrollere blodtrykket med et mindre negativt resultat. Tidspunktet for iværksættelse af β-blokkerbehandling er også en vigtig overvejelse i forbindelse med intrauterin væksthæmning.

Vi takker D. Churchill og R. Condie, konsultative obstetrikere, for deres hjælp med dataindsamling og nyttige råd.