Klinisk betydning

Variationer i dihydrotestosteronniveauet er forbundet med forskellige patologiske tilstande. Disse tilstande påvirker normalt mennesker i forskellige stadier af livet.

5-alpha-reduktasemangel

Enzymet 5-alpha-reduktase er involveret i produktionen af DHT. Enzymmanglerne er en autosomal recessiv tilstand, der typisk opstår på grund af tab af funktionsmutationer i det gen, der koder for 5-alpha-reduktase type 2. Mænd, der fødes med 5-alfa-reduktasemangel, har underudviklede kønsorganer, uudviklede funktionelle testikler og en lille eller fraværende prostata. Udviklingen af testiklerne og de indre kønsdifferentieringsorganer er uændret. Præsentationen er variabel afhængigt af enzymniveauet. I svære tilfælde har spædbørnene ydre kønsorganer, der ser ud til at være typiske for en kvinde, og de opfostres derfor som en kvinde. De har en lille klitorislignende penis, en ikke-fusioneret pung, der fremstår som skamlæber, og en kort, blinde vagina med blind afslutning. DHT-niveauet er ca. 30 % af deres normale værdier. Testosteron og AMH produceres dog normalt og opretholder henholdsvis den mesonefrikulære kanal og hæmmer den paramesonefrikulære kanal. Testiklerne fortsætter med at udvikle sig normalt, men de kommer ikke ned på grund af manglen på DHT. Ved pubertetens indtræden har patienterne en hurtig stigning i testosteronproduktionen fra testiklerne, hvilket fører til udvikling af mange sekundære kønskarakteristika. Stemmen bliver dybere, testiklerne kan falde ned, muskelmassen øges, og penis forstørres. Selv om DHT er involveret i nogle af disse processer i puberteten, er testosteronniveauerne tilstrækkeligt forhøjede til at fremkalde disse ændringer uden dets indflydelse, selv om de på andre måder forbliver underviriliserede. Væksten af ansigtshår er stærkt nedsat, og kønsbehåringen vokser i et typisk kvindemønster. Prostata udvikler sig ikke normalt. Patienterne udvikler i sidste ende en mandlig kønsidentitet og en seksuel præference for kvinder. Disse personer kan blive fertile med en operation for at korrigere det mandlige duktalsystem. Den kvindelige udvikling er stort set upåvirket af en medfødt 5-alfa-reduktasemangel. Den normale kvindelige udvikling er ikke afhængig af en betydelig DHT-aktivitet. De lave DHT-niveauer kan føre til nedsat vækst af kropsbehåring og et let fald i kønsbehåring.

Androgenmangel

Testosteron er det primære hormon, der anvendes i androgenmangeltilstande som mandlig hypogonadisme, androgenmangel ved alvorlig sygdom, androgenmangel ved aldring og mikrophallus i spædbarnsalderen. DHT er også blevet foreslået som en behandling af androgenmangel, da det er et rent androgen og ikke omdannes til østrogen. En potentiel fordel ved DHT i forhold til testosteron er de rapporterede og tilsyneladende paradoksalt nok dæmpede virkninger af DHT på prostatavækst. Den nedsatte virkning af DHT på prostatakirtlen hos mennesker kan skyldes faldet i de intraprostatiske østradiolniveauer.

5-alpha-reduktasehæmmere

5-alpha-reduktasehæmmere er nyttige i behandlingen af tilstande, der har overdreven DHT-aktivitet. Tilstandene omfatter benign prostatahyperplasi (BPH), prostatakræft, androgen alopeci (hårtab i mandligt mønster) og hirsutisme. Disse lægemidler virker ved at hæmme 5-alpha-reduktase-enzymerne og derved reducere DHT-produktionen i vævene. De mest almindelige lægemidler er finasterid og dutasterid. Finasterid hæmmer kun 5-alpha-reduktase type 2, mens dutasterid hæmmer både type 1 og type 2 isoformer af enzymet. Generelt tolereres lægemidlerne godt, men de kan dog nedsætte libido og seksuel funktion.

Benign prostatahyperplasi

Prostata har en betydelig 5-alpha-reduktase type 2-aktivitet og producerer store mængder af det potente DHT. Dette lokale DHT stimulerer normal aktivitet, men inducerer også almindeligvis hypertrofi og hyperplasi i prostata. Mere end 50 % af alle mænd over 50 år har en vis grad af BPH. Den øgede vækst i prostata skyldes sandsynligvis en øget lokal produktion af DHT eller en øget aktivitet af dets receptor. Patienterne kan opleve symptomer som vandladningsbesvær og seksuel dysfunktion på grund af øget prostatavækst.

Behandlingen af BPH omfatter hovedsageligt indgift af alfa-1-adrenerge antagonister. Men hos nogle patienter er 5-alpha-reduktasehæmmere, såsom finasterid og dutasterid, indiceret. Disse lægemidler er effektive til at reducere prostataens størrelse og lindre symptomer i forbindelse med BPH.

Prostatakræft

Prostatakræft udviser også karakteristisk en stigning i aktiviteten af DHT. Der er en opregulering i alle tre isoformer af 5-alpha reduktase-enzymet. Mutationerne i generne resulterer i ukontrolleret proliferation og hæmning af apoptose, som er relateret til veje, der involverer DHT. Mutationerne i androgenreceptoren har også betydning i mange tilfælde af prostatakræft.

5-alfa-reduktasehæmmerne: finasterid og dutasterid er effektive til behandling af og nedsættelse af risikoen for prostatakræft. Selv om flere kliniske forsøg har vist et generelt fald i forekomsten af prostatakræft med disse lægemidler, har patienter, der gennemgår disse behandlinger, en øget forekomst af kræft af højere grad.

Mandlig androgen alopeci (MAA)

Mandlig androgen alopeci er almindeligvis kendt som mandligt mønsterhårtab. Det er en form for hårtab, der almindeligvis forekommer på den øverste og forreste del af hovedbunden, og som går gradvist tilbage. Øget DHT-aktivitet er ansvarlig, blandt andre faktorer, i patofysiologien af androgen alopeci. Mænd med androgen alopeci er genetisk disponeret for højere niveauer af 5-alpha-reduktaseenzym og androgenreceptoraktivitet ved hårsækkene. Tilsvarende er patienter med enzymmangel mindre tilbøjelige til at være udsat for mandlig androgen alopeci.

De orale 5-alpha-reduktasehæmmere, såsom finasterid, kan effektivt bremse eller endog vende dette hårtabsmønster. I to store randomiserede kontrollerede forsøg viste ca. 99 % af deltagerne enten et fald i eller en omvendelse af hårtab. Den anden første linjebehandling til behandling af MAA er topisk minoxidil, en arteriel vasodilator.

Polykystisk ovariesyndrom (PCOS)

DHT spiller en ubetydelig rolle i reguleringen af normal kvindelig fysiologi. Der er dog implikationer i patofysiologien ved PCOS. Det er kendt, at det forårsager en stigning i kropsvægt, kropsfedt, serumkolesterol og adipocythypertrofi hos forsøgsmus. Overraskende nok inducerer administration af prænatalt DHT hos eksperimentelle hunmus ikke penisdannelse.