Hippocampal sclerose (HS) eller Ammons hornsclerose består af tab af neuroner i dentatkernen og det pyramidale lag i hippocampus med variabel gliose. Der kendes fire mønstre af HS, hvoraf det mest almindelige omfatter CA4 (end folium) og CA1 (Sommer-sektoren) underfelter af pyramidelaget. Disse læsioner forårsager en skrumpning af hippocampus, som kan påvises ved MRI. Ud over anfald ses HS hos en betydelig andel af patienter med Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme.

Patogenesen for denne læsion har været genstand for en “hønen eller ægget”-diskussion i mere end 100 år. Nogle forfattere foreslår, at HS er årsagen til anfald, og andre, at det er resultatet af anfald. Fortalere for førstnævnte synspunkt hævder, at hippocampus beskadiges tidligt i livet ved fødselsskader, komplicerede feberkramper og andre hændelser, og at denne beskadigelse gør den tilbøjelig til at få anfald. I modsætning til neocortex fortsætter hippocampus med at udvikle sig efter fødslen og er mere sårbar over for sådanne skader. I nogle tilfælde af TLE er der en historie med feberkramper og andre overgreb, men i de fleste tilfælde kan der ikke fremkaldes en sådan historie. På den anden side er der også stærk støtte for tanken om, at HS er sekundær til kramper, især status epilepticus. Dyreforsøg og observationer på mennesker viser, at selv et enkelt anfald kan forårsage neuronal skade, og at denne skade kan opstå uden kramper, at den er kumulativ og korrelerer med varigheden og sværhedsgraden af den elektriske abnormitet. HS ses også hos patienter, der har anfald som følge af hjernetumorer, cortikale dysplasier og andre hjernelæsioner. Nogle patienter med kramper og status epilepticus har imidlertid ingen HS.