Abstract

Mesalamin har en veletableret rolle i behandlingen af colitis ulcerosa. Imidlertid er dets rolle i behandlingen af Crohns sygdom (CD) mindre klar. Undersøgelser, der evaluerer dets terapeutiske værdi i CD, har givet både positive og negative resultater. Metaanalyser har ikke afklaret situationen, muligvis fordi de har kombineret undersøgelser af forskellig udformning. I denne debat undersøges kritisk beviserne for og imod brugen af mesalamin ved CD.

Kommentarer og konklusioner

▪”Løgne, forbandede løgne og statistik.” Mark Twain eller Benjamin Disraeli.

Som den oprindelige kilde til dette citat er uklar, er det også tilfældet med mange undersøgelser, hvor de statistiske konklusioner ikke giver os den sikkerhed, som vi søger.

Hvorfor er værdien af 5-aminosalicylete ved Crohns sygdom (CD) uklar? En række faktorer kan forklare den modstridende dokumentation. Ikke alle undersøgelser har anvendt det samme design. Undersøgelser, der stratificerede for patienter med nylige opblussen og dermed identificerede de patienter, der er mest tilbøjelige til at få tilbagefald på kort sigt, har vist fordele.1 Stratificering af patienter i grupper af passende størrelse med sygdom, der påvirker forskellige anatomiske regioner, kan også identificere undergrupper, der er mere tilbøjelige til at reagere.2 De fleste undersøgelser er foretaget i specialiserede centre og kan omfatte et uforholdsmæssigt stort antal patienter med mere alvorlig sygdom og udelukke mange patienter med mildere sygdom, som kan udgøre en større andel af patienter med CD i samfundet.

Hvilke endepunkter er vigtigst, når man overvejer lægemidlernes virkning: remission, CDAI, slimhindeheling, patienttilfredshed eller bivirkninger? Disse endepunkter korrelerer ikke altid, og selv tilsyneladende enkle endepunkter, såsom remission, kan være vanskelige at definere i praksis.

Der skal tages hensyn til andre aspekter af kvaliteten af den tilgængelige dokumentation. Veltilrettelagte og gennemførte individuelle undersøgelser giver os tillid til den specifikke patientgruppe, der er blevet undersøgt; metaanalyser kan være mindre pålidelige i deres konklusioner. Metaanalyser kombinerer ofte undersøgelser af forskellig udformning, forskellige patientpopulationer, forskellige primære endepunkter og endda forskellige formuleringer af det samme lægemiddel. Dette har stor relevans på 5-ASA-området, hvor forskellige præparater har forskellige farmakologiske og bivirkningsprofiler.

Hvad betyder det, når 50 % af patienterne reagerer på et lægemiddel, men dette respons ikke adskiller sig statistisk signifikant fra placebo? Det kan betyde, at lægemidlet virkelig er ineffektivt. Det kan imidlertid også betyde, at der var et problem med undersøgelsesdesignet; der er mange sådanne potentielle designfejl. Disse omfatter en type 2-fejl med et utilstrækkeligt antal undersøgte patienter. Alternativt kan det være, at patientpopulationen ikke omfatter patienter, der sandsynligvis vil reagere.

Når nogle undersøgelser er positive, men andre negative, har disse undersøgelser så lige stor vægt? Eduard Stange nævner cyclosporins rolle i forbindelse med CD. I den oprindelige positive undersøgelse3 blev der anvendt en højere dosis cyclosporin og anvendt et andet design end i de efterfølgende negative undersøgelser. Nogle erfarne klinikere mener, at dette lægemiddel har en terapeutisk rolle i CD; har de positive undersøgelser, den kliniske erfaring og anekdoter nogen værdi?

Hvad er målet, når man behandler patienter? Nogle patienter søger sygdomsforbedring, men ikke for enhver pris. Mange bryder sig ikke om konceptet med steroider og stærke immunosuppressiva, bryder sig ikke om bivirkningerne ved sådanne lægemidler eller er bange for deres langtidsvirkninger. Hvis der er en antydning af, at et lægemiddel, der er sikkert og har få bivirkninger, nogle gange er effektivt, har lægen så et vist ansvar for at tilbyde patienten denne behandling?

Undersøgelser viser, at hvis 5-ASA skal bruges til at behandle mild CD eller opretholde remission, er der behov for højere doser end ved behandling af colitis ulcerosa. De nuværende retningslinjer, herunder de nylige ECCO-retningslinjer, tyder på, at 5-ASA kan anvendes som en førstevalgsbehandling. Der er i øjeblikket undersøgelser i gang for at vurdere, om en “top-down”-tilgang (aggressiv behandling først) eller “bottom-up”-tilgang (start med mildere, sikrere behandlinger) er mest effektiv til håndtering af CD og forebyggelse af dens komplikationer.

Hvordan kan man i fremtiden identificere patienter, der reagerer på 5-ASA? Nye serum- og vævsmarkører kan hjælpe. For eksempel tyder nylige undersøgelser af peroxisome proliferator-aktiveret receptor gamma på, at den spiller en vigtig rolle i formidlingen af virkningen af 5-ASA4; der afventes yderligere sådanne undersøgelser, der omhandler forskelle i aktiviteten af dette system. Teknologiske fremskridt kan også gøre det muligt at identificere patienter med mild sygdom; nylige fremskridt inden for billeddannelse af tyndtarmen ved hjælp af kapsel- og trådløs endoskopi har afsløret, at mesalazin kan helbrede Crohn-læsioner i tyndtarmen.5 Hvorvidt 5-ASA bør kombineres med stærkere immunosuppressiva6 er også fortsat et vigtigt ubesvaret klinisk spørgsmål.

Den tilgængelige dokumentation skal altså undersøges kritisk, og der skal lægges størst vægt på individuelle undersøgelser af høj kvalitet. Vi skal være mere opmærksomme på forskelle mellem de enkelte undersøgelser, fordi disse forskelle kan indeholde et fingerpeg om, hvilke patienter der har gavn af de afprøvede behandlinger. Metaanalyser bør overvejes, men deres begrænsninger skal anerkendes. På dette grundlag mener jeg, at mesalamin har en rolle at spille i behandlingen af patienter med CD og bør anvendes som førstevalgsterapi. Målet under disse omstændigheder bør være at identificere patienter, hos hvem lægemidlet synes at være effektivt i milde tilbagefald eller til at opretholde remission. Det bør ikke tjene som en undskyldning for ikke at anvende mere aggressiv behandling, når behandling med 5-ASA har slået fejl.

Akkrediterer

Denne artikel følger en debat, der blev afholdt på United European Gastroenterology Week-mødet, som blev afholdt i Prag i oktober 2004. Denne debat blev sponsoreret af Ferring. Alle 3 forfattere har været konsulenter for Ferring. Ferring har ikke haft nogen indflydelse på indholdet af denne artikel.