Det kardiologiske samfund er ved at vågne op til en voldsom epidemi af type II-diabetes og dens almindelige følgesvend, det metaboliske syndrom. Efterhånden som den amerikanske befolknings vægtfylde stiger, er den morbide konstellation af fedme, hypertension, glukoseintolerance, insulinresistens og dyslipidæmi (karakteriseret ved rigelige triglycerid (TG)-rige lipoproteiner, lave niveauer af ateroprotektivt high-density lipoprotein , og små, tætte low-density lipoproteinpartikler) stigende.1 Banebrydende arbejde fra flere laboratorier har givet os patofysiologisk indsigt til forståelse af nogle af diabetes’ vaskulære komplikationer. I forbindelse med hyperglykæmi konjugerer glukosemolekyler ved en ikke-enzymatisk mekanisme med de reaktive sidekæder af aminosyren lysin på proteinmolekyler (figur). Gennem en række velforståede kemiske reaktioner kan denne ikke-enzymatiske glykation i sidste ende generere kondensater med højere molekylvægt, der er kendt som avancerede glykationsprodukter (AGE).2,3 Dannelsen af karamel fra sukker giver en simpel analogi for denne proces. Sådanne reaktioner kan være ret gennemgribende – de forekommer både inde i og uden for cellen, idet de kemisk modificerer og potentielt ændrer funktionerne ikke blot af proteiner, men også af lipider og nukleinsyrer.

Forskere har i mange år erkendt opbygningen af AGE-modificerede makromolekyler. Nylige opdagelser har imidlertid skabt en ny forbindelse mellem AGE-modificerede proteiner og ændret adfærd hos celler, der er involveret i arteriel sygdom. Stern og kolleger har karakteriseret en celleoverfladereceptor for AGE (RAGE).2 En række grupper har vist, at RAGE kan aktivere inflammatoriske funktioner hos endotelceller, glatte muskelceller og makrofager, celletyper, der er tæt involveret i aterogenese. RAGE kan også øge det oxidative stress. Ud over at binde AGE kan RAGE binde cytokiner af S100/calgranulin-familien, hvilket giver endnu et link mellem RAGE-ekspression og inflammation, en proces, som vi nu anerkender som grundlæggende for dannelsen og komplikationen af aterosklerotiske læsioner.

Smidth, Stern og kolleger har tidligere vist, at afbrydelse af AGE-signalering i aterosklerose-pronente mus ved at infundere en decoy, en opløselig form af RAGE, mindskede dannelsen af nyt aterom. I dette nummer af Circulation viser denne gruppe nu, at indgivelse af opløseligt RAGE kan standse udviklingen af allerede etableret aterom.4 Denne behandling reducerer læsionernes størrelse og ændrer også de kvalitative egenskaber ved plaques, der indikerer reduceret inflammation og øget “stabilitet”.5 Hæmning af RAGE-signalering mindskede niveauerne af matrixnedbrydende proteinaser og øgede niveauerne af interstitiel kollagen, den afgørende beskytter af integriteten af plaqueens fibrøse kappe. Disse vigtige nye eksperimenter fremmer ikke blot vores viden om patofysiologien ved eksperimentel åreforkalkning i disse diabetiske, åreforkalkningsfremmende mus, men peger også på et nyt terapeutisk mål af stor interesse i betragtning af den epidemi af diabetisk vaskulær sygdom, som vi nu står over for.

Dannelsen af AGE hænger formentlig sammen med glykæminiveauet. Vores almindeligt anvendte kliniske indeks for glykæmisk kontrol, hæmoglobin A1C, måler nemlig et protein (hæmoglobin), der har gennemgået ikke-enzymatisk glykation, og det korrelerer med AGE-niveauet. Behandlinger, der sænker blodsukkeret, reducerer niveauet af dette indikator-glykaterede protein. I betragtning af denne forbindelse mellem glykæmisk kontrol og ligander for RAGE kunne man logisk antage, at streng glykæmisk kontrol ville beskytte mod karkomplikationer hos diabetikere. Faktisk har flere vigtige kliniske forsøg vist, at streng glykæmisk kontrol reducerer forekomsten af mikrovaskulære komplikationer af diabetes som nefropati, retinopati og neuropati betydeligt.6-9

Den plausible hypotese, at streng glykæmisk kontrol ligeledes ville reducere risikoen for makrovaskulære komplikationer af diabetes som f.eks. myokardieinfarkt, har imidlertid hidtil unddraget sig et bredt klinisk bevis. En række velgennemførte kliniske forsøg, bl.a. University Group Diabetes Program (UGDP) og United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), har kun fundet en begrænset, om nogen, sammenhæng mellem glykæmisk kontrol og diabetiske makrovaskulære manifestationer (Tabel 1).6-9 I skarp kontrast hertil viser talrige undersøgelser konsekvent, at farmakologiske interventioner, der er rettet mod dyslipidæmi og hypertension i forbindelse med type II-diabetes, kan reducere risikoen for makrovaskulære komplikationer hos sådanne patienter. Målet om at bevise, at glykæmisk kontrol også kan sænke risikoen for hjerteanfald eller slagtilfælde, synes således stadig uden for rækkevidde.8,9

Kliniske forsøg tyder på, at streng glykæmisk kontrol forebygger mikrovaskulær sygdom i højere grad end makrovaskulære manifestationer. Flere faktorer kan bidrage til denne ulighed (tabel 2). De hidtil gennemførte undersøgelser kan meget vel blot have manglet tilstrækkelig styrke til at afgøre spørgsmålet, da de ofte viser en tendens til færre kardiovaskulære hændelser, men ikke opnår statistisk signifikans. Faktisk rapporterede den intensive antidiabetiske behandlingsarm i UKPDS en reduktion på 16 % i myokardieinfarkt (MI) (P=0,052). Selv om underpowering bidrager til dette mulige glukoseparadoks, ser det ud til, at de nuværende antidiabetiske behandlinger ikke matcher virkningen af behandlinger som statiner eller afbrydelse af angiotensin II-signalering (tabel 1).

De specifikke interventioner, der anvendes til at sænke glykæmien, kan også bidrage til den manglende evne til at vise fald i makrovaskulære endepunkter. Med nogle antidiabetiske behandlinger kan uheldige virkninger opveje de potentielle fordele. Generelt har interventioner, der øger insulintilførslen (f.eks. insulin selv og sulfonylurinstoffer), vist sig mindre lovende for begrænsning af kardiovaskulære komplikationer end interventioner, der forbedrer glukoseudnyttelsen eller reducerer insulinresistens. I en arm af UKPDS reducerede metforminmonoterapi faktisk MI med 39 % (P≈0,01) i en overvægtig undergruppe, en fordel, der ikke sås hos patienter, der krævede metformin plus sulfonylurinstoffer eller insulin.10 Thiazolidinedioner (glitazonerne) er meget lovende som insulinsensibilisatorer og fortjener en omhyggelig klinisk evaluering med henblik på kardiovaskulære fordele.11

Måske er en for kort varighed eller en for sen indførelse af bedre glykæmisk kontrol årsag til den manglende effekt på endepunkter relateret til åreforkalkning hos patienter med diabetes. Vi ved, at de metaboliske forstyrrelser ved type II-diabetes går mange år forud for udviklingen af egentlig diabetes. Hyperglykæmi kan således gradvist have forvoldt skade over tid på en sådan måde, at den varighed af interventionen, som kliniske forsøg giver mulighed for, ikke er tilstrækkelig til at vende dens ødelæggelser. Over en tilsvarende behandlingstid (3 til 5 år) kan andre interventioner imidlertid reducere makrovaskulære hændelser, som det er vist med statiner, fibrater og midler, der forstyrrer angiotensin II-signalering.

Forventningen om, at streng glykæmisk kontrol alene kan afbøde aterosklerose ved type II-diabetes, tager ikke højde for de mange forskellige metaboliske og inflammatoriske faktorer, der bidrager hertil (figur). Adiposevævet selv kan frigive proinflammatoriske stimuli, der meget vel kan give “ekko” på arterievæggeniveau.12 Desuden kan tumornekrosefaktor-α og andre proinflammatoriske cytokiner produceret af adipocytter øge produktionen i leveren af fibrinogen og plasminogenaktivatorinhibitor, hvilket kan tippe den hæmostatiske balance i karvæggen i retning af trombose. Disse cytokiner kan udløse produktion af C-reaktivt protein fra hepatocytter. C-reaktivt protein kan ikke blot markere risikoen for vaskulære komplikationer, men kan også deltage som en proinflammatorisk mediator13 og endda forudsige udbrud af ny diabetes.14

Dertil kommer, at det komplekse mønster af dyslipidæmi, der almindeligvis forekommer ved type II-diabetes, også kan fremme arteriel inflammation og dermed aterogenese. Selv om patienter med type II-diabetes ofte har gennemsnitlige niveauer af LDL, har de typisk kvalitative abnormiteter i disse partikler. Det lille, tætte LDL, der er typisk for type II-diabetes, er særligt modtageligt for oxidativ modifikation og dermed for udløsning af inflammation. De TG-rige lipoproteiner, som f.eks. β-lipoprotein med meget lav densitet, kan også fremme inflammation ved at aktivere transkriptionsfaktoren NF-κB, en orkestrator af ekspressionen af proinflammatoriske gener relateret til aterogenese.15 Lave niveauer af HDL frarøver karvæggen en beskyttende partikel, der fremmer udstrømning af lipid fra arterievæggen og bærer antioxidante enzymer. Den multifaktorielle kompleksitet af diabetisk vaskulær sygdom kan således hæmme den evne, som streng glykæmisk kontrol har til at forebygge aterosklerotiske hændelser. Selv om undersøgelsen af Bucciarelli et al.4 tyder på en vigtig rolle for RAGE i udviklingen af aterom, må vi ikke desto mindre erkende, at behandlingen af diabetisk makrovaskulær sygdom kræver meget mere end opmærksomhed på glykæmi.

Og selv om vi ser frem til igangværende og fremtidige forsøg med eksisterende antidiabetiske lægemidler og udvikling af nye behandlinger for diabetisk makrovaskulær sygdom, må vi ikke glemme at gennemføre de behandlinger, der i dag er kendt for at forebygge vaskulære komplikationer ved diabetes. Afprøvede strategier omfatter behandling af den prothrombotiske tilstand med aspirin, behandling af dyslipidæmi til de værdier, der er fastsat i nationale retningslinjer, og opnåelse af blodtryksmål på 130/85 mm Hg som foreskrevet af American Diabetes Association.9 Ikke-farmakologiske livsstilsændringer kan, selv om de er svære at opnå i praksis, på imponerende vis forbedre metaboliske variabler i type II-diabetes, der er korreleret med kardiovaskulære hændelser. På grundlag af spændende og nye forskningsmuligheder som dem, der er repræsenteret af Bucciarelli et al.4 , kan vi se frem til en “Age of AGE” som et fremtidigt behandlingsmål. Ud over et glukoseparadoks står vi over for et “behandlingsparadoks”: utilstrækkelig anvendelse af behandlinger, der kan forbedre makrovaskulære endepunkter i forbindelse med diabetes. Selv om vi afventer morgendagens fremskridt, må vi i dag gennemføre vores nuværende forebyggende retningslinjer med intensiveret iver for at reducere den voksende byrde af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blandt patienter med diabetes.

De holdninger, der kommer til udtryk i denne leder, er ikke nødvendigvis redaktørernes eller American Heart Association’s holdninger.

Fodnoter