I 1973 blev han ansat som undrafted free agent af Dallas Cowboys og kom med på holdet som wide receiver på tredjeholdet på grund af sit spil på special teams. Som rookie erstattede han Otto Stowe, efter at Stowe pådrog sig en brækket ankel i sæsonens syvende kamp mod Philadelphia Eagles, og hans backup Mike Montgomery skulle også falde til skade i den næste kamp. Han deltog i 14 kampe med 6 starter, hvor han lavede 22 modtagelser for 388 yards og 2 touchdowns.
I 1974 bad Stowe om at blive handlet, og Pearson blev fuldtidsstarter over for Golden Richards. Han førte holdet med 62 modtagelser og 1.087 yards, mens han også fangede 2 touchdowns. Han ville blive ved med at føre holdet i modtagelser indtil 1978, hvor Tony Hill overtog nummer et-rollen som wide receiver.
I 1979 hjalp han og Tony Hill-samt Tony Dorsett Cowboys med at blive det første hold i NFL’s historie til at have to wide receivers med 1.000 yards og en running back med 1.000 yards, da han noterede sig for 55 modtagelser, 1.026 yards og 8 touchdowns. Pearson og Hill blev også det første wide receiver-tandem i Cowboys’ historie, der opnåede 1.000-yard-receptionssæsoner samme år.
I 1980 overgik han Bob Hayes’ klubmærke for modtagelser og blev valgt af Cowboys som deres kandidat til årets mand i NFL. I NFC Championship Game 1981 mod San Francisco 49ers gjorde Pearson næsten “The Catch” irrelevant, da han i kampens sidste øjeblikke fangede en lang aflevering fra Danny White, som ville være blevet til et touchdown og have vundet kampen for Cowboys, hvis 49ers cornerback Eric Wright ikke havde lavet en enhånds tackling med en hestekrave og stoppet ham lige uden for field-goal rækkevidde (White fumlede i det næste spil, hvilket sikrede sejren til 49ers og bragte dem i Super Bowl XVI).
I 1983 passerede han Hayes som franchisens leder i antal modtagne yards.
I marts 1984 faldt Pearson i søvn, mens han kørte sin Dodge Daytona, hvilket forårsagede et sammenstød mod en parkeret traktortrailer. Pearson pådrog sig en leverskade, der satte en stopper for karrieren, ved ulykken, og hans bror Carey blev dræbt i ulykken.
Pearson hjalp Cowboys til tre Super Bowl-deltagelser og en sejr i Super Bowl XII i 1978. Han scorede også et touchdown i Super Bowl X. Pearson var kendt som “Mr. Clutch” for sine mange clutch catches i kampafgørende situationer, især den Hail Mary-modtagelse fra Roger Staubach, der beseglede sejren over Vikings i en playoffkamp i 1975, et af de mest berygtede spil i NFL’s historie. Han fangede også det afgørende touchdown i en playoffkamp i 1973 mod Los Angeles Rams og den afgørende touchdown-passning fra reservequarterback Clint Longley i Thanksgiving-kampen i 1974 mod Washington Redskins. Alle tre spil blev af NFL Films i 1994 udnævnt til at være blandt de 75 bedste spil i NFL’s historie. Pearson spillede en vigtig rolle i et fjerde spil på denne liste, da han kastede den sidste blokering for at bane vejen for Tony Dorsett til end zone på hans 99-yard touchdown-løb i 1983. I slutspilskampen i Atlanta i 1980 bidrog Pearsons afgørende modtagelser desuden til at vinde kampen i et comeback af Cowboys.
Han steg til at blive en af NFL’s største wide receivers og opnåede karriererekorder på 489 modtagelser og 7.822 modtagne yards sammen med 189 rushing yards, 155 yards ved returnering af kickoffs og 50 touchdowns (48 modtagne og to fumble recoveries). Pearson blev udnævnt til en af de 20 bedste wide receivers nogensinde i Pro Football, og han blev også anerkendt for sine præstationer ved at blive udnævnt til NFL 1970s All-Decade Team. På trods af dette faktum var han den eneste spiller fra holdet, der ikke blev optaget i Pro Football Hall of Fame på det tidspunkt, herunder den eneste fra den offensive førsteholdskategori.
Pearson blev udnævnt til All-Pro tre gange (1974, 1976-77) All-NFC i 1975 og andet hold All-NFC i 1978. Derudover var Pearson en Pro Bowler i 1974, 1976 og 1977. Han blev kåret som årets NFL-receiver af The Football Digest i 1977. Han førte National Football Conference (NFC) i pass receptions i 1976 med 58. Han var offensiv kaptajn for Cowboys i 1977, 1978, 1982 og 1983.
I 1984 blev han udnævnt til Dallas Cowboys’ 25-års jubilæumshold.
I 2009 er han i NFL Network-showet “NFL’s Top 10”, i episoden “Greatest Dallas Cowboys”, nummer 10 på listen, dog ved opdateringen i 2016 hvor Drew ikke var på listen og blev erstattet af Randy White som nummer 10 også.
Den 19. august 2011 meddelte Cowboys-ejer Jerry Jones, at Pearson var blevet udvalgt til optagelse i Dallas Cowboys Ring of Honor. Pearson, Charles Haley og Larry Allen blev indlemmet under halvlegsshowet i Cowboys-Seahawks-kampen den 6. november 2011.
Pearson blev af Professional Football Researchers Association udnævnt til PFRA Hall of Very Good Class of 2010.
Pearson blev udnævnt som seniorfinalist til Pro Football Hall of Fame i Class of 2020 som en del af dens “Centenial Slate” af 20 seniorfinalister. Han faldt dog lige ved siden af at blive optaget. Året efter blev han udnævnt som den eneste senior finalist til klassen 2021.
Den 6. februar 2021 blev Pearson udnævnt til 2021-klassen i Pro Football Hall of Fame.