Omkring en fjerdedel af patienterne med kongestivt hjertesvigt (CHF) har et forlænget QRS-interval (≥120 ms) på overflade-EKG’et.1 Parallelt hermed oplever mænd med en komplet bundle branch block (BBB) en højere forekomst af CHF prospektivt.2 Desuden er forlænget elektrokardiografisk QRS-interval forbundet med øget ekkokardiografisk venstre ventrikelmasse (LV) tværsnitligt hos personer uden forudgående historie af CHF eller myokardieinfarkt (MI).3 Disse observationer rejser muligheden for, at forlængelse af QRS-durationen kan være en markør for ugunstig ventrikulær remodellering. Faktisk har QRS-forlængelse været i fokus for intensiv forskning, fordi kardiel resynkroniseringsterapi er opstået som en terapeutisk mulighed hos CHF-patienter, der har en QRS-duration ≥130 ms.4 Kardiel resynkroniseringsterapi er blevet rapporteret til at reducere morbiditet4 og mortalitet5 og til at vende LV-remodellering hos CHF-patienter.6

Det er imidlertid uklart, om sammenhængen mellem komplet BBB og forhøjet CHF-risiko2,7 skyldes en større byrde af risikofaktorer,2,8 konsekvensen af associeret højere LV-masse3,9,10 eller systolisk dysfunktion,11 eller om den kan tilskrives dyssynkron kontraktion.2,11,12 Det er også usikkert, om mindre grader af QRS-forlængelse (<120 ms) varsler fremtidig risiko for CHF.

Vi antog, at der findes en gradient af stigende CHF-risiko med stigende elektrokardiografisk QRS-interval, og at forbindelsen mellem QRS-interval og CHF-risiko kan være medieret af øget LV-masse og/eller asymptomatisk LV systolisk dysfunktion.3,9-11 Derfor undersøgte vi relationerne mellem QRS-duration på et rutinemæssigt EKG og CHF-forekomst ved opfølgning i en stor, samfundsbaseret stikprøve.

Metoder

Designet og udvælgelseskriterierne for Framingham Heart Study er tidligere beskrevet.13 Personer fra den oprindelige kohorte, som deltog i den 16. (1979-1981) eller 17. (1982-1984) toårige undersøgelsescyklus og havde computerbaserede EKG-optagelser til rådighed ved disse undersøgelser, var støtteberettigede (n=2081). Der blev indhentet EKG-optagelser på deltagere i løbet af 2 på hinanden følgende cyklusser (fra midten af eksamen 16 til den indledende del af eksamen 17). Ved hver undersøgelse gennemgik deltagerne en anamnese, fysisk undersøgelse, herunder måling af blodtryk, antropometri og laboratorievurdering af risikofaktorer. Deltagerne gennemgik også transthorakal 2D-vejledt M-mode ekkokardiografi ved undersøgelsescyklus 16.

Vi udelukkede personer ved basisundersøgelserne af følgende årsager: prævalent CHF (efter Framingham-kriterierne, se nedenfor; Reference 14) eller MI eller brug af antiarytmisk medicin eller tidligere permanent pacemakerimplantation (n=187). Efter udelukkelser forblev 1759 deltagere (1113 kvinder) støtteberettigede. Der blev indhentet informeret samtykke fra alle deltagerne, og undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board ved Boston Medical Center.

Forsøgelse af CHF

Alle deltagere i Framingham-undersøgelsen er under løbende overvågning for udvikling af kardiovaskulære sygdomsbegivenheder, herunder CHF. Et panel bestående af 3 erfarne investigatorer gennemgår alle lægejournaler med henblik på vurdering af formodede kardiovaskulære sygdomsbegivenheder. Diagnosen af en første episode af hjerteinsufficiens er baseret på Framingham Heart Study-kriterierne14 , som har en høj specificitet for påvisning af hjerteinsufficiens.15 Tilstedeværelsen af 2 hovedkriterier eller af 1 hovedkriterium og 2 mindre kriterier blev anvendt til at definere en episode af hjerteinsufficiens. Kriterierne blev kun tilskrevet CHF, hvis der ikke var en alternativ forklaring på symptomerne og tegnene ved andre medicinske tilstande (f.eks. skrumpelever, nyresvigt eller kronisk lungesygdom).

Elektrokardiografiske målinger

Ved basisundersøgelserne blev der taget computerbaserede EKG’er på et 3-kanals simultansystem (Marquette Electronics). Standard 12-lead konfiguration og XYZ ortogonale afledninger blev optaget i analog form og digitaliseret og læst af IBM Bonner (V2) programmet.16 Programmet analyserede alle 12 afledninger og målte den maksimale QRS varighed med en nøjagtighed på 2 ms.

Ved hver efterfølgende toårige undersøgelse blev der indhentet et standard 12-lead computerbaseret hvile-EKG. EKG’erne ved disse besøg blev fortolket af en læge fra hjertestudiet, og den maksimale QRS-duration blev registreret med en nøjagtighed på 10 ms, baseret på en vurdering af alle 12 afledninger.

Følgende kriterier, der blev anbefalet af en arbejdsgruppe under Verdenssundhedsorganisationen17 , blev anvendt til at kategorisere BBB: venstre BBB (LBBB) blev defineret som et QRS ≥120 ms, fravær af Q-bølger og tilstedeværelse af bredt knækkede R-bølger i V5 og V6; tilstedeværelse af monofasisk QS i V1 og V2; og fravær af sekundære R-bølger i V1.17 Kriterier, der blev anvendt for højre BBB (RBBB), var QRS-duration ≥120 ms; brede, takkede R-bølger (rsr′, rsR′ eller rSR′-mønstre) i V1 og V2; og brede, dybe og takkede S-bølger i V5 og V6.17 Alle EKG’er med QRS ≥120 ms, der ikke opfyldte kriterierne for LBBB eller RBBB, blev kategoriseret som “ubestemt”. 17

Ekokardiografiske målinger

Alle deltagere gennemgik rutinemæssig transthorakal 2D-vejledt M-mode ekkokardiografi ved den 16. undersøgelsescyklus. For deltagere med computerstyrede elektrokardiografiske målinger ved undersøgelse 17 anvendte vi ekkokardiografiske data fra undersøgelse 16 (≈2 år før). Alle ekkokardiografiske målinger blev opnået ved hjælp af en “leading edge”-teknik.18 LV-massen blev beregnet ved hjælp af den standardiserede formel.19 LV-fraktionsforkortelse (FS) blev anvendt som indikator for LV-systolisk funktion, idet en værdi på <0,29 indikerer systolisk dysfunktion.20

Statistiske analyser

Det primære resultat af interesse var forekomsten af en første episode af CHF ved opfølgningen frem til december 2003.

QRS-duration som en kategorisk variabel

Vi definerede 3 QRS-intervalkategorier17: <100 ms (referent), 100 til 119 ms (ufuldstændigt BBB) og ≥120 ms (fuldstændigt BBB). CHF-hændelsesfrekvenserne blev beregnet pr. 1000 personår for hver QRS-kategori og også efter type BBB. Kaplan-Meier-kurver blev estimeret for at illustrere forholdet mellem baseline QRS-kategorier og overlevelse uden CHF. Vi verificerede, at antagelsen om proportionalitet af hazards var opfyldt.

Multivariabel Cox proportional hazard-regression21 blev anvendt til at sammenligne CHF-forekomsten hos deltagere med et ufuldstændigt BBB og et komplet BBB med forekomsten hos personer med en normal QRS-duration (referencegruppe). Vi testede også for en tendens til stigende CHF på tværs af de 3 QRS-kategorier. To sæt regressionsmodeller blev evalueret, idet der blev justeret for: (1) alder og køn; og (2) alder, køn, body mass index (BMI), rygerstatus, diabetes mellitus, systolisk blodtryk, brug af antihypertensiv behandling, klapsygdom (≥grad 3/6 systolisk murren eller enhver diastolisk murren ved fysisk undersøgelse) og MI ved opfølgning. Alle kovariater, herunder QRS-durationskategorien, blev modelleret som tidsafhængige variabler; værdierne blev opdateret hvert andet år baseret på observationer opnået ved rutinemæssige undersøgelser i forbindelse med Heart Study.

Vi undersøgte, om de potentielle forbindelser mellem QRS-interval og CHF-forekomst blev medieret af øget LV-masse3,9,10 eller af LV-systolisk dysfunktion11,22 ved at udføre yderligere analyser. I første omgang gentog vi alle analyser efter at have udelukket personer med et FS <0,29 (tabel 3, model 2). Dernæst gentog vi analyserne i den tidligere nævnte undergruppe ved at justere for LV-masse ved baseline (som en kontinuerlig variabel) ud over alle de andre kovariater (alle kovariater modelleret som tidsafhængige variabler ud over LV-masse; Tabel 3, model 3). Endelig gentog vi de ovenfor nævnte analyser, men med yderligere justering for baseline FS som en kontinuerlig variabel (Tabel 3, model 4).

Baseline QRS varighed som en kontinuerlig variabel

Vi evaluerede Cox-modeller med baseline QRS varighed modelleret som en kontinuerlig variabel (logaritmisk transformeret for at normalisere fordelingen). To sæt modeller blev evalueret med justering for følgende: (1) alder og køn; og (2) alle de andre kovariater ved baseline (som anført ovenfor). I modsætning til QRS-kategorier opdaterede vi ikke kontinuerlige QRS-durationsværdier hvert 2. år, fordi opfølgningsundersøgelserne ikke anvendte det samme IBM-program til QRS-målinger; som tidligere nævnt blev målinger ved efterfølgende undersøgelser foretaget til nærmeste 10 ms, mens målinger ved baseline-undersøgelserne blev foretaget til nærmeste 2 ms.

For at få indsigt i potentiel ikke-linearitet i sammenhængen mellem QRS-duration og CHF-risiko undersøgte vi generaliserede additive Cox-modeller ved hjælp af penaliserede splines.23 Spline-analysen gør det muligt at undersøge dosis-respons-sammenhængen mellem QRS-duration og CHF-risiko mere præcist end ved standardanalyser ved hjælp af QRS-kategorier, som måske ikke i tilstrækkelig grad beskriver tendenserne i dataene og ikke gør effektiv brug af information inden for kategorien.24

Tilbagevendende analyser

Effektmodifikation

Vi evaluerede for effektmodifikation ved alder (< versus ≥70 år), køn, BMI (< versus ≥30 kg/m2) og hypertension ved at indarbejde passende interaktionstermer i multivariable modeller, der tester for stigende tendens på tværs af QRS-durationskategorierne.

QRS-duration inden for normalområdet og CHF-incidens

Da de primære analyser fokuserede på hele intervallet af QRS-værdier, udførte vi supplerende analyser for at undersøge, om der var en gradient af stigende CHF-risiko for QRS-duration inden for normalområdet (<100 ms). Til dette formål anvendte vi tidsafhængige analyser, hvor personer med QRS <100 ms blev kategoriseret ved hver toårig undersøgelse i 2 grupper: QRS ≤80 ms (referent) og QRS >80 ms.

Type af BBB ved baseline og CHF-incidens

Vi undersøgte også, om CHF-incidensen varierede afhængigt af typen af baseline-BBB i Cox-modeller (med justering for kliniske kovariater ved baseline og MI ved opfølgning), der sammenlignede personer med venstre, højre og ubestemt BBB (som defineret ovenfor) med referencegruppen (QRS-interval <100 ms).

Type af hjertesvigt forbundet med baseline QRS-durationskategori

For at få indsigt i typen af hjertesvigt (systolisk versus diastolisk) forbundet med QRS-kategorierne gennemgik vi ekkokardiografiske rapporter i en undergruppe af deltagere, der havde evaluering af LV systolisk funktion inden for 30 dage efter deres første hospitalsindlæggelse for CHF i en nutidig tidsperiode (1989-1998). CHF blev formodet at skyldes systolisk dysfunktion, hvis den estimerede LV ejektionsfraktion (LVEF), der blev opnået fra hospitalsindlæggelsesrapporterne, var <0,50, mens en ejektionsfraktion på ≥0,50 blev anset for at være i overensstemmelse med diastolisk CHF.25

Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS.26 Visningen af det multivariabelt justerede hazards ratio på en logaritmisk skala i forhold til QRS-durationen blev genereret ved hjælp af S-Plus. En 2-sidet P-værdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Baselinekarakteristika for vores prøve er vist i tabel 1. Prævalensen af hypertension steg på tværs af QRS-durationskategorierne.

CHF-forekomst ved opfølgning

Ved opfølgningen (gennemsnit, 12,7 år; interval, 0,4 til 22,3 år) udviklede 324 deltagere (205 kvinder) CHF, herunder 231 (17,3 %) af 1339 personer i gruppen med normal QRS, 62 (20,2 %) af 307 personer med ufuldstændig BBB og 31 (27,4 %) af 113 deltagere med fuldstændig BBB. Overlevelsen uden CHF faldt med stigende baseline QRS-durationskategori (Figur 1; log-rank P<0,0001). Incidensraten for CHF steg på tværs af QRS-durationskategorierne på en gradueret måde hos begge køn (tabel 2). En historie med forudgående MI inden for 1 uge før CHF-udbruddet var til stede i 57 (24,7 %) af 231 CHF-hændelser i gruppen med normal QRS, i 10 (16,1 %) af 62 CHF-hændelser i gruppen med ufuldstændig BBB og kun i 4 (12,9 %) af 31 CHF-hændelser i gruppen med fuldstændig BBB.

Multivariable modeller med QRS-durationskategorier

I multivariable tidsafhængige Cox-modeller (kovariater og QRS-durationskategorier opdateres hvert andet år) var ufuldstændig BBB forbundet med en 1.43-dobbelt CHF-risiko (P=0,03), mens personer med komplet BBB oplevede en 1,74-dobbelt risiko for CHF (P<0,001) sammenlignet med referencegruppen (tabel 3, model 1). Den graduerede stigning i CHF-risiko på tværs af QRS-kategorier blev bekræftet i trendmodeller.

Ved baseline havde 1091 personer (62 %) data om ekkokardiografisk FS. Vi sammenlignede gruppen af personer med tilstrækkelige ekkokardiogrammer med dem med utilstrækkelige ekkokardiogrammer og observerede lignende satser for CHF-forekomst generelt og i de 3 QRS-kategorier (data ikke vist). I analyserne af 1070 personer med FS ≥0,29 (efter udelukkelse af 21 personer med nedsat FS) forblev resultaterne af vores primære analyser robuste (tabel 3, model 2). Ved yderligere justering for baseline LV-masse og FS sekventielt (Tabel 3, model 3 og 4) blev sammenhængen mellem komplet BBB og CHF-risiko opretholdt, men sammenhængen mellem ufuldstændig BBB og CHF-risiko blev gjort grænsesøgende statistisk signifikant. I disse modeller forblev den graduerede stigning i CHF-risiko på tværs af QRS-kategorier robust (tendens på tværs af kategorier, tabel 3, model 3 og 4).

Multivariable modeller med baseline QRS-duration som en kontinuerlig variabel

I multivariable modeller med baseline log-QRS-duration modelleret som en kontinuerlig variabel steg CHF-forekomsten med længere QRS-interval i alders- og kønsjusterede modeller og i multivariable modeller (HR pr. SD, 1,23; 95 % CI, 1,08 til 1,38; P<0,001). En stigning på 1 SD (0,15) i log-QRS svarer til en 1,2-dobbelt stigning i QRS-duration i oprindelige enheder eller ca. en stigning på 20 ms; det kan således repræsentere en stigning fra 80 til 100 ms eller fra 100 til 120 ms. Undersøgelse af regressionssplines viste en stigning i risikoen for hjerteinsufficiens med stigende baseline QRS-duration, som blev stejlere for QRS-værdier ≥100 ms (Figur 2).

Tilbageværende analyser

Effektmodifikation

Der var ingen effektmodifikation ved køn, BMI eller hypertensionsstatus. Ved stratificering af vores stikprøve i 2 aldersgrupper (<70 versus ≥70 år) forblev sammenhængen mellem QRS-duration og CHF-forekomst statistisk signifikant for personer i alderen ≥70 år (HR pr. SD-inkrement i log QRS, 1,26; 95 % CI, 1,07 til 1,48; P=0,005), men blev svækket hos personer i alderen <70 år (HR pr. SD-inkrement i log QRS, 1,13; 95 % CI, 0,96 til 1,34; P=0,13).

QRS-duration inden for normalområdet (<100 ms) og CHF-incidens

Type af BBB ved baseline og CHF-incidens

Men blandt personer med komplet BBB ved baseline, havde de med LBBB de højeste CHF-frekvenser, de med RBBB havde de laveste frekvenser, og de med ubestemt BBB havde intermediære CHF-frekvenser (Tabel I, tilgængelig i et online supplement på http://www.hypertensionaha.org). I multivariable analyser var LBBB og ubestemt BBB forbundet med en højere forekomst af CHF (justeret HR, 4,45; 95% CI, 2,33 til 8,51 for LBBB; P = 0,0001; justeret HR, 2,18; 95% CI, 1,13 til 4,20 for ubestemt BBB; P = 0,02), mens personer med RBBB ikke havde en statistisk signifikant øget risiko for CHF (justeret HR, 1,73; 95% CI, 0,93 til 3,21; P = 0,0001), mens personer med RBBB ikke havde en statistisk signifikant øget risiko for CHF (justeret HR, 1,73; 95% CI, 0,93 til 3,21; P = 0,0001).08) sammenlignet med dem med en QRS-duration <100 ms.

Type af hjertesvigt forbundet med baseline QRS-durationskategori

I eksplorative analyser evaluerede vi 82 deltagere (25 % af CHF-tilfældene), der gennemgik ekkokardiografisk evaluering inden for 30 dage efter deres første indlæggelse for CHF (ved hjælp af estimater af LVEF fra indlæggelsesoptegnelser). Af disse CHF-tilfælde havde 64 % (37 ud af 58) i gruppen med normal QRS-duration, 50 % (7 ud af 14) i gruppen med ufuldstændig BBB og 50 % (5 ud af 10) i kategorien med fuldstændig BBB en LVEF <0,50.

Diskussion

Hovedresultater

Vores hovedresultater er 3-foldige. For det første observerede vi en signifikant sammenhæng mellem længere QRS-duration og stigende CHF-risiko. Ukomplet og komplet BBB var forbundet med henholdsvis 1,5 og 2 gange risikoen for CHF. Ved justering for baseline LV-masse og FS forblev forbindelsen mellem komplet BBB og CHF-risiko robust. Men sammenhængen mellem ufuldstændig BBB og CHF-risiko blev grænsesignifikant, hvilket tyder på, at en større LV-masse og lavere systolisk funktion til dels kan være medvirkende til den større CHF-risiko i denne gruppe. I sekundære analyser begrænset til personer med en QRS <100 ms observerede vi en tendens til stigende CHF inden for dette område, som ikke opnåede statistisk signifikans, hvilket er i overensstemmelse med den stejlere risiko for CHF ud over denne tærskel i regressionssplines. For det andet udgjorde ufuldstændig og komplet BBB ved baseline en beskeden andel (30 %) af CHF-hændelserne ved opfølgningen. Vi havde begrænset statistisk styrke til at analysere variationen i CHF-risiko i forhold til typen af BBB. Et flertal af CHF-hændelser opstod hos personer med en normal baseline QRS-duration. For det tredje blev ufuldstændig og komplet BBB i sekundære analyser af en undergruppe af personer, der gennemgik ekkokardiografisk evaluering inden for 30 dage efter deres første hospitalsindlæggelse for CHF, forbundet med både systolisk og diastolisk CHF.

Mulige mekanismer for sammenhængen mellem længere QRS-duration og CHF-risiko

Der er flere mekanismer, der kan forklare den observerede sammenhæng mellem længere QRS-duration og CHF-risiko. For det første er det muligt, at sammenhængen mellem elektrokardiografisk QRS og CHF er forvirret af den større byrde af risikofaktorer, såsom hypertension,8 diabetes2 eller iskæmisk hjertesygdom,27 hos personer med BBB. For at reducere potentiel forvirring udelukkede vi deltagere med prævalent CHF og MI ved baseline og justerede for hypertension og andre risikofaktorer (herunder MI).

For det andet er det tænkeligt, at længere QRS-duration kan være forbundet med ændringer i LV-struktur og -funktion.3,9-11,22,28 Vi udførte yderligere analyser, der udelukkede deltagere med en reduceret FS og justerede for LV-masse og FS. I disse analyser forblev sammenhængen mellem komplet BBB og større CHF-risiko robust, men sammenhængen mellem ufuldstændig BBB og CHF-risiko blev svækket. Disse resultater antyder, at en associering af længere QRS-duration med strukturelle og funktionelle LV-forandringer3,9-11,22 delvis kan forklare den øgede CHF-risiko, der er observeret med ufuldstændig BBB.

En tredje mekanisme kan være den større forekomst af ventrikulær dyssynkroni hos personer med længere QRS, hvilket kan fremme CHF-risikoen. Da baselineundersøgelsen foregik før brugen af 2D- og Doppler-ekkokardiografi, kunne vi ikke undersøge denne mulighed. Samlet set er det tænkeligt, at alle 3 patofysiologiske mekanismer bidrager til den øgede risiko for CHF hos personer med længere QRS-duration.

Begrænsninger

Det er vanskeligt at konkludere på baggrund af vores epidemiologiske undersøgelse, at sammenhængen mellem længere QRS-duration og større CHF-risiko er kausal. Selv hvis QRS-duration blot var en markør (og ikke en årsag) for CHF-risiko, ville den lette måling og rutinemæssige tilgængelighed gøre den til en potentielt nyttig indikator for risiko. Det er dog bemærkelsesværdigt, at QRS-duration opfylder flere af Hills kriterier29 for kausalitet af associationer, herunder forlængelse af QRS-duration forud for CHF (tidsmæssige relationer), observeret dosis-responsrelation, konsistente resultater i flere modeller og en biologisk plausibel kausal association er (som beskrevet i afsnittet ovenfor). Det er kendt, at måling af QRS-duration er operatørafhængig, og målerens reproducerbarhed reduceres af tilstedeværelsen af konduktionsanomalier.30 For nogle af vores analyser, der anvendte QRS-kategorier, kombinerede vi vurderingen af QRS-kategorier ved baseline (som var computerstyret) med vurderingen ved opfølgningsundersøgelser (som blev manuelt bestemt af læger); vi hævder, at konstatering af QRS-kategoristatus ikke vil blive biased på en væsentlig måde af denne strategi. Vi anvendte imidlertid kun QRS-målinger ved baseline, når QRS-durationen blev modelleret som en kontinuerlig variabel. Vores stikprøve af personer med tilgængelige ekkokardiogrammer var af beskeden størrelse; resultaterne af vores subgruppeanalyser bør derfor bekræftes af større undersøgelser. Brugen af FS ved M-mode ekkokardiografi som en indikator for LV systolisk funktion er en yderligere begrænsning, fordi en sådan vurdering afspejler systolisk funktion af de basale LV-segmenter. Desuden har vi, selv om vi justerede for LV-masse, ikke taget højde for LV-diastolisk funktion, fordi sådanne målinger ikke var tilgængelige ved baselineundersøgelserne. Det er vigtigt at understrege den begrænsede generaliserbarhed af vores resultater til andre etniciteter i betragtning af den overvejende hvide Framingham-stikprøve.

Konklusioner

I vores store, samfundsbaserede stikprøve af midaldrende og ældre personer uden tidligere CHF og MI var længere elektrokardiografisk QRS-duration forbundet med forhøjet risiko for CHF. Foreningen var mest slående hos personer med komplet BBB, som oplevede en 2-dobbelt risiko for CHF sammenlignet med personer med en normal QRS-duration (<100 ms). Yderligere prospektive undersøgelser af større multietniske stikprøver er berettigede for at bekræfte vores resultater og for at belyse de mekanismer, der ligger til grund for den observerede association.

Footnotes