Prostataspecifikt antigen (PSA) screening blev bredt indført for næsten 30 år siden, og selv om det har været til gavn for mange mænd, har det stadig ulemper i sig selv. Begrænsninger i følsomheden har ført til unødvendige prostatabiopsier og påvisning af klinisk ubetydelig prostatacancer (PCa). PSA-screening begyndte i 1990’erne, hvilket medførte en øget forekomst af PCa, da flere mænd blev diagnosticeret med sygdom i et tidligere stadie.1 En bivirkning af screeningen var diagnosen af mere lavrisiko- og ofte indolente sygdomme, hvilket resulterede i overbehandling og efterfølgende øget morbiditet. På grund af den potentielle skade fra overbehandling og de modstridende resultater, der blev set i to store screeningsforsøg, gav United States Preventive Services Task Force (USPSTF) PCa-screening en “D”-anbefaling i 2012. 2-4 Nettoresultatet var en nedsat generel screening, med en reduktion på 7,5 % i forekomsten af lokaliseret PCa, men en stigning på 1,4 % i forekomsten af metastatisk sygdom. 5 USPSTF’s beslutning fra 2012 var omstridt, da både læger og deres patienter fandt denne anbefaling kontroversiel. Individuel screeningspraksis er fortsat, selv om praksis er meget forskelligartet.6,7 I 2017 udsendte USPTSF en foreløbig anbefaling med karakteren “C” og angav et væld af grunde til, at læger bør drøfte screening med passende kandidater.8 Disse grunde omfattede den europæiske randomiserede undersøgelse af screening for prostatakræft (ERSPC-forsøget), der viste en fortsat fordel ved screening hos personer i alderen 55-69 år, øget brug af aktiv overvågning for at mindske risikoen for overbehandling og behovet for screening hos dem, der har størst risiko for PCa, såsom afroamerikanere og mænd med en familiehistorie med PCa. Kontroversen og forvirringen blandt både læger og patienter om PSA-screening understreger behovet for en bedre metode til at screene for PCa.

Multiparametrisk magnetisk resonansbilleddannelse

Multiparametrisk magnetisk resonansbilleddannelse (mpMRI) er en yderligere test, der bør indarbejdes i behandlingen af patienter med forhøjet PSA for ikke blot at udelukke klinisk signifikant sygdom og dermed undgå biopsi, men også for at lede biopsier mod læsioner, hvilket øger biopsiens effektivitet og øger påvisningsgraden af klinisk signifikant sygdom.

Og selv om mpMRI af prostata udgør en klinisk nyttig billeddannelsesmodalitet, der giver lægerne mulighed for at visualisere mistænkelige læsioner i prostata, har den iboende begrænsninger, såsom vanskeligheder med at visualisere små tumorer (<0,5 mL) og ofte undervurderer størrelsen af læsioner. Alligevel er mpMRI fortsat et effektivt diagnostisk værktøj. En metaanalyse af undersøgelser af mpMRI’s nøjagtighed med hensyn til påvisning af PCa viste en følsomhed på 44 %-87 % og en negativ prædiktiv værdi på 92 %-94 %. 9-11 At kunne visualisere læsioner i prostata bedre førte til udviklingen af systemer til fusionsbiopsiplatforme, der gør det muligt for urologer at sammensmelte ultralyd (US) i realtid og tidligere cachelagrede mpMRI-billeder for lettere at målrette mistænkelige læsioner. Ved hjælp af denne fremgangsmåde sammenlignede Siddiqui et al. i en prospektiv undersøgelse med 1003 mænd systematiske biopsier med fusionsvejledte biopsier og fandt overensstemmelse mellem biopsier i 69 %.12 Endnu vigtigere var der et fald på 17 % i påvisningen af klinisk ubetydelig (CI) sygdom med en samtidig signifikant stigning på 30 % i påvisningen af højrisikosygdom.12 En metaanalyse af flere undersøgelser, der sammenlignede transrektale US (TRUS)-vejledte biopsier med MRI-fusionsbiopsier, rapporterede lignende samlede satser for PCa-detektion, men fusionsbiopsier havde en bedre sensitivitet (91 %) for detektering af signifikant PCa, mens de undgik PCa med lav risiko næsten to gange bedre end TRUS-vejledte biopsier. 13 Desuden har målrettede biopsier vist sig at fungere bedre end transrektale ultralydsbiopsier (TRUS) ved alle PSA-niveauer. 14 I en undersøgelse af Shakir et al. af både biopsi-naive mænd og mænd med tidligere negative biopsier opgraderede målrettede biopsier systematiske biopsier i alle PSA-intervaller, idet opgraderingsgraden steg med stigende PSA-værdi.15 Flere undersøgelser har vist fordelene ved mpMRI/US-fusionsbiopsier i forhold til TRUS-biopsier alene, herunder forbedring af diagnosen af klinisk signifikant sygdom. Denne teknik giver urologer mulighed for yderligere at reagere på den kritik, som USPSTF oprindeligt genererede i 2012.

Mens nytten af mpMRI til at styre og forbedre biopsier allerede er blevet påvist, er der ikke opnået konsensus om dens rolle i forbindelse med screening for PCa. Med dette in mente blev det i PROMIS-forsøget forsøgt at afgøre, om mpMRI var bedre end TRUS-vejledte systematiske 12-kernede biopsier til påvisning af signifikant PCa efter indledende screening med PSA. Denne multicenterundersøgelse omfattede 576 biopsi-naive mænd med mistanke om kræft baseret på forhøjet PSA, unormal digital rektalundersøgelse eller familiehistorie. Efter indskrivningen fik alle patienterne en 1,5 Tesla mpMRI med både standard 10-12 core TRUS-biopsi og template prostate mapping (TPM) core-biopsier hver 5 mm som deres guldstandard for kræftdetektion.16 Når man ser på TPM-biopsierne i denne kohorte, var den samlede kræftdetektionsrate (CDR) 71 % (408 mænd). For at bestemme sensitiviteter og specificiteter for både mpMRI- og TRUS-biopsier definerede forfatterne klinisk signifikant kræft på flere måder: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 eller kræftkernelængde ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 eller kræftkernelængde ≥ 4 mm (n=331) eller enhver GS ≥ 3+4 (n= 308).16 Der blev set signifikante forskelle i de prædiktive evner ved sammenligning af mpMRI med TRUS-biopsier, som er den nuværende behandlingsstandard. Sensitiviteter og specificiteter for mpMRI til at påvise CS-sygdom varierede fra henholdsvis 87 %-93 % og 41 %-47 % sammenlignet med 48 %-60 % og 96 %-99 % med TRUS-biopsi. Negative (NPV) og positive prædiktive værdier (PPV) for klinisk signifikant sygdom ved brug af mpMRI som screeningsværktøj varierede fra henholdsvis 72 %-89 % og 51 %-69 %, hvor den højeste NPV blev set ved brug af den strengeste definition af klinisk signifikant sygdom (GS ≥ 4+3).16 Ved sammenligning af disse værdier med TRUS-biopsi varierede NPV og PPV fra henholdsvis 63 %-74 % og 90 %-99 %.16 Denne undersøgelse viste den klare fordel ved mpMRI til at udelukke klinisk signifikant sygdom, især efterhånden som kriterierne for signifikans blev øget. Alt dette indebærer, at screening mpMRI potentielt kan afværge unødvendige biopsier. Disse forfattere forudsagde, at hvis kun de mænd med positive billeddannelsesresultater (Likert-score ≥ 3) gennemgik biopsi, ville 158 (27 %) mænd blive sparet for en biopsi.16 Derudover ville der være en reduktion på 5-21 % i klinisk ubetydelige kræftformer, der blev opdaget, og en stigning i opdagelsen af signifikante kræftformer på op til 18 %, hvis mpMRI førte til fusionsbiopsier med lignende kræftopdagelsesrater som skabelonkortlægning.16

Der er i andre undersøgelser set på NPV af mpMRI. I en undersøgelse af 100 histologisk kortlagte prøver fra radikal prostatektomi havde 99/100 patienter læsioner, der blev identificeret på præoperativ mpMRI. 10 Men når man ser på prøverne pr. læsion, blev 26 (16 %) af de samlede læsioner (alle GS ≥ 3+4) overset.10 En anden undersøgelse af Rais-Bahrami et al. evaluerede den kliniske nytte af mpMRI som supplement til PSA-screening og fandt, at sammenlignet med PSA alene øgede tilføjelsen af mpMRI arealet under kurven (AUC) fra 0,66 til 0,80 ved påvisning af PCa af enhver GS hos biopsi-naive mænd.17 Med bekymring fra både USPSTF og urologer over den manglende følsomhed af PSA-screening er tilføjelsen af mpMRI blevet en værdifuld test til at øge følsomheden og dermed imødegå denne bekymring.

Sparer man mænd for unødvendige prostatabiopsier, vil man undgå komplikationer, der kan følge med proceduren, samt undgå diagnosticering af lavgradig sygdom. Ved at undgå biopsi vil mænd derfor ikke blive udsat for risiko for almindelige morbiditeter ved prostatabiopsier (f.eks. hæmaturi, perinealt/rektalt ubehag eller urinretention) og potentielt dødelige infektiøse komplikationer, såsom sepsis. En undersøgelse offentliggjort i 2011 af Steensels et al. fandt, at sammenlignet med de foregående 6 års data steg deres forekomst af fluoroquinolonresistente Escherichia coli til 22 %, og deres indlæggelsesrate for infektiøse komplikationer var tredoblet til 3 %.18 Der blev kun set bivirkninger hos 44 mænd, med 8 (1 %) tilfælde af sepsis og 58 (10 %) episoder af urinretention.

Med prostata mpMRI’er har urologer et kraftfuldt værktøj til at vejlede ikke kun om, hvornår der skal biopseres, men også hvor der skal biopseres. På trods af at det giver større nøjagtighed i påvisning af kræftlæsioner, er der en debat om, hvornår og hvordan mpMRI skal indarbejdes i klinisk praksis på grund af de indledende omkostninger ved mpMRI. I øjeblikket anbefales mpMRI og fusionsbiopsi af eksperter inden for både urologi og radiologi til patienter med en tidligere negativ systematisk biopsi og fortsat stigende PSA-værdi eller mistanke om PCa.19 Den største ulempe ved screening med mpMRI er omkostningerne. Mange urologer og sundhedspolitiske eksperter har sat spørgsmålstegn ved, om en indledende mpMRI vil være mere omkostningseffektiv eller ej i forhold til at finde mere klinisk signifikant kræft og undgå den fortsatte og unødvendige udredning af manglende kræft. Faria et al. brugte CDR af både klinisk signifikant og ubetydelig sygdom i en kohorte inden for PROMIS-forsøget til at se på både de kort- og langsigtede omkostninger ved upfront mpMRI for patienter med forhøjet PSA-værdi. 20 Ved hjælp af disse patienter blev der anvendt omkostnings- og livskvalitetsmodellering for at bestemme den mest omkostningseffektive strategi pr. livskvalitetsår.20 Forudsete resultater og omkostninger ved lokaliseret og metastatisk sygdom blev estimeret på grundlag af data i PIVOT- og STAMPEDE-forsøgene.20-22 Flere sekvenseringsveje af mpMRI og biopsi blev modelleret for at maksimere CDR af klinisk signifikant sygdom og samtidig begrænse omkostningerne. Ved maksimering af livskvalitetsår (QALY) pr. enhedspris blev det i analysen fastslået, at det var mest omkostningseffektivt at få en upfront mpMRI og op til 2 fusionsbiopsier bagefter. Ved anvendelse af denne algoritme ville 85 % af alle klinisk signifikante tumorer blive diagnosticeret. Denne omkostningsanalyse ligner en anden modelundersøgelse af de Rooij et al. Disse forfattere undersøgte omkostningerne ved den indledende og fortsatte behandling af en hypotetisk patient med forhøjet PSA (> 4 ng/mL) og eventuel efterfølgende behandling for PCa, idet de antog, at de havde en upfront mpMRI med fusionsbiopsi versus en standardundersøgelse med systematisk TRUS-biopsi23 . Denne undersøgelse fandt næsten ensartede omkostninger mellem upfront mpMRI og standard TRUS-biopsi (2423 € vs. 2392 €).23 Men når der justeres for QALY, var upfront mpMRI mere omkostningseffektivt. 23

En anden hindring for udbredt brug af mpMRI af prostata til screening er behovet for dedikeret uddannelse af både radiologer og urologer for at kunne udføre og fortolke mpMRI nøjagtigt. Der er behov for specialiseret træning for korrekt at opnå MR-billeder af høj kvalitet, bestemme indekslæsioner og Gleason-scorer samt udvikle stigende tillid til at identificere specifikke tumorplaceringer i prostata. 24 Variabilitet blandt uerfarne læsere kan ses, når patienter henvises til tertiære behandlingscentre med dedikerede uroradiologer. En undersøgelse af Hansen et al. viste, at der var uenighed mellem centrene i 54 % af tilfældene.25 Flere erfarne uroradiologer reducerede overlæsningen af læsioner, og dette forbedrede både NPV og PPV for mpMRI.25 Heldigvis er overensstemmelsen mellem observatørerne god efter dedikeret træning i at fortolke mpMRI, og den forbedres yderligere ved brug af Prostate Imaging and Reporting Data Systems, version 2 (PI-RADSv2) scoringssystemet.26 Denne pålidelighed i rapporteringen fremgår af PROMIS-forsøget, som havde en inter-observatøroverensstemmelse på 80 % mellem mpMRI-rapporterne.16

Summary

Og selv om eksperter allerede anbefaler mpMRI til patienter med fortsat mistanke om kræft og en tidligere negativ biopsi, synes der at være enorme fordele forbundet med at indarbejde mpMRI i PSA-screening for biopsi-naive patienter. Samtidig vil urologer undgå overdiagnosticering og behandling af lavgradig PCa og vil også undgå proceduremæssige komplikationer ved at reducere TRUS-biopsier. Resultaterne af PROMIS-forsøget viser, at mpMRI signifikant overgår systematiske biopsier med hensyn til evnen til at udelukke klinisk signifikant sygdom. Upfront mpMRI kan ikke blot udelukke højgrads sygdom hos de fleste mænd og spare dem for unødvendige biopsier, men mænd med tegn på PCa kan gennemgå en målrettet MRI/US-fusionsbiopsi med større nøjagtighed end standard TRUS. Argumentet mod upfront mpMRI har altid været centreret om omkostningerne. Men efter at have indregnet omkostningerne ved overset højgradig sygdom har flere modelundersøgelser nu vist, at når der justeres for livskvalitet, er upfront mpMRI mere omkostningseffektivt. Disse undersøgelser viser, at der er dokumentation for at indarbejde mpMRI i screeningsprotokollen for patienter med forhøjet PSA-værdi eller mistanke om PCa med henblik på bedre diagnosticering både før og under en målrettet biopsi. Negative mpMRI’er bør fraråde prostatabiopsi på grund af det lave udbytte for signifikant sygdom og for at undgå den stigende forekomst af infektiøse komplikationer.

Autorer

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Corresponderende forfatter: Peter A. Pinto, MD, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland. E-mail-adresse: [email protected]

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

2. Moyer VA, Force USPST. Screening for prostatakræft: U.S. Preventive Services Task Force anbefaling erklæring. Ann Intern Med. 2012;157;157:120-134.

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening og dødelighed i forbindelse med prostatakræft: resultater af den europæiske randomiserede undersøgelse af screening for prostatakræft (ERSPC) efter 13 års opfølgning. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.

4. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, et al. Udvidede mortalitetsresultater for screening for prostatakræft i PLCO-forsøget med en medianopfølgning på 15 år. Cancer. 2017;123:592-599.

5. Houston KA, King J, King J, Li J, Jemal A. Tendenser i forekomsten af prostatakræft og prævalensen af screening for prostataspecifikt antigen efter socioøkonomisk status og regioner i USA, 2004-2013. J Urol. 2017; offentliggjort online før trykning.

6. Squiers LB, Bann CM, Dolina SE, et al. Prostataspecifik antigen-test: mænds svar på 2012-anbefalingen mod screening. Am J Prev Med. 2013;45;45:182-189.

7. Hutchinson R, Akhtar A, Haridas J, et al. Test- og henvisningsmønstre i årene omkring US Preventive Services Task Force’s anbefaling mod prostataspecifik antigenscreening. Cancer. 2016;122;122:3785-3793.

8. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ. The US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer: An Invitation to Review and Comment. JAMA. 2017;317:1949-1950.

9. Futterer JJ, Briganti A, Briganti A, De Visschere P, et al. Kan klinisk signifikant prostatakræft påvises med multiparametrisk magnetisk resonansbilleddannelse? En systematisk gennemgang af litteraturen. Eur Urol. 2015;68:1045-1053.

10. Borofsky S, George AK, Gaur S, et al. Hvad går vi glip af? Falsk-negative kræftformer ved multiparametrisk MR-billeddannelse af prostata. Radiology. 2017:152877.

11. Vargas HA, Hotker AM, Goldman DA, et al. Opdaterede anbefalinger fra PIRADS v2 (Prostate Imaging Reporting and Data System) til påvisning af klinisk signifikant prostatakræft ved hjælp af multiparametrisk MRT: kritisk evaluering ved hjælp af helmonteringspatologi som referencestandard. Eur Radiol. 2016;26:1606-1612.

12. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Sammenligning af MR/ultralyd-fusionsvejledt biopsi med ultralydsvejledt biopsi til diagnosticering af prostatacancer. JAMA. 2015;313:390-397.

13. Schoots IG, Roobol MJ, Nieboer D, et al. Magnetic resonance imaging-targeted biopsy may enhance the diagnostic accuracy of significant prostate cancer detection compared to standard transrectal ultrasound-guided biopsy: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2015;68:438-450.

14. Shakir NA, George AK, George AK, Siddiqui MM, et al. Identifikation af tærskelværdier for prostataspecifikke antigenniveauer for at optimere påvisningen af klinisk signifikant prostatacancer ved magnetisk resonansbilleddannelse/ultralydsfusionsvejledt biopsi. J Urol. 2014;192:1642-1648.

15. Raskolnikov D, George AK, Rais-Bahrami S, et al. Multiparametrisk magnetisk resonansbilleddannelse og billedstyret biopsi til påvisning af invasion af sædblæren ved prostatakræft. J Endourol. 2014;28:1283-1289.

16. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al. Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet. 2017;389(10071):815-822.

17. Rais-Bahrami S, Siddiqui MM, Vourganti S, et al. Diagnostic value of biparametric magnetic resonance imaging (MRI) as an adjunct to prostate-specific antigen (PSA)-based detection of prostate cancer in men without prior biopsies. BJU Int. 2015;115;115:381-388.

18. Steensels D, Slabbaert K, De Wever L, et al. Fluoroquinolon-resistente E. coli i tarmfloraen hos patienter, der gennemgår transrektal ultralydsvejledt prostatabiopsi – bør vi revurdere vores praksis for antibiotikaprofylakse? Clin Microbiol Infect. 2012;18:575-581.

19. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, et al. Prostata magnetisk resonansbilleddannelse og magnetisk resonansbilleddannelse målrettet biopsi hos patienter med en tidligere negativ biopsi: En konsensusudtalelse fra AUA og SAR. J Urol. 2016;196:1613-1618.

20. Faria R, Soares MO, Spackman E, et al. Optimering af diagnosen af prostatakræft i en tid med multiparametrisk magnetisk resonansbilleddannelse: En cost-effectiveness-analyse baseret på Prostate MR Imaging Study (PROMIS). Eur Urol. 2017; offentliggjort online før trykning.

21. James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Overlevelse med nydiagnosticeret metastatisk prostatakræft i “Docetaxel-æraen”: Data fra 917 patienter i kontrolarmen i STAMPEDE-forsøget (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67:1028-1038.

22. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radikal prostatektomi versus observation for lokaliseret prostatacancer. N Engl J Med. 2012;367;367:203-213.

23. de Rooij M, Crienen S, Witjes JA, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and MR-guided targeted biopsy versus systematic transrectal ultrasound-guided biopsy in diagnosing prostate cancer: a modelling study from a health care perspective. Eur Urol. 2014;66:430-436.

24. Garcia-Reyes K, Passoni NM, Palmeri ML, et al. Påvisning af prostatakræft med multiparametrisk MRI (mpMRI): effekt af dedikeret uddannelse af læsere på nøjagtigheden og tilliden til indeks- og anterior kræftdiagnose. Abdom Imaging. 2015;40:134-142.

25. Hansen NL, Koo BC, Gallagher FA, et al. Sammenligning af første læsning og tertiærcenters second opinion-læsning af multiparametrisk magnetisk resonansafbildning af prostata forud for gentagen biopsi. Eur Radiol. 2017;27:2259-2266.

26. Purysko AS, Bittencourt LK, Bullen JA, et al. Nøjagtighed og interobservatøroverensstemmelse for Prostate Imaging Reporting and Data System, Version 2, til karakterisering af læsioner identificeret på multiparametrisk MRI af prostata. AJR Am J Roentgenol. 2017;209:339-349.