Da 2017 nærmede sig sin afslutning, havde Lacy Gulley masser at se frem til i det nye år. Den 31-årige fra Athens, Georgia, var for nylig blevet forlovet med sin kæreste Jay, og de havde travlt med at planlægge deres bryllup i marts 2018. Alt gik som smurt – indtil det, som hun antog var en godartet knude i hendes bryst, viste sig at være en aggressiv form for brystkræft.

I løbet af sommeren havde Gulley bemærket en hård knude i sit højre bryst. Da hun tidligere havde oplevet fibroadenomer – godartede, ikke-kræftfremkaldende læsioner i brystet – ignorerede hun den for det meste. Under Gulleys årlige gynækologiske undersøgelse i november virkede selv hendes læge ikke særlig bekymret, men bad hende om at holde øje med det i de næste par uger. Da knuden ikke var forsvundet i december, bestilte Gulley en mammografi og ultralyd.

“Selv om jeg først officielt fik diagnosen i januar 2018, var de allerede 100 % sikre på, at det var kræft,” siger Gulley, der nu er 33 år. “Jeg har ingen familiehistorie med brystkræft overhovedet, og jeg troede på det tidspunkt, at brystkræft altid var arveligt, så det var meget chokerende. At få den nyhed er virkelig overvældende, og jeg havde ingen anelse om, hvad der ville komme.”

På grund af hendes unge alder ønskede hendes læger at starte behandlingen med det samme. De tog tre biopsier, som afslørede en undertype af brystkræft, der er kendt som HER2-positiv. Kvinder med HER2-positiv brystkræft har tumorer med højere niveauer af et vækstfremmende protein kaldet HER2, som står for “human epidermal vækstfaktorreceptor 2”. Som følge heraf vokser og spreder disse kræftformer sig mere aggressivt end andre typer brystkræft. Omkring en ud af fem brystkræftformer har ekstra kopier af HER2-genet (kendt som genamplifikation), der fører til en overekspression (høje niveauer) af HER2-proteinet.

Jennifer Campisano fik diagnosen HER2-positiv brystkræft i 2011, også i en tidlig alder. HER2-positiv status er mere almindelig blandt yngre patienter med brystkræft, med en mutationsforekomst på 29,9 % hos patienter i alderen 15-29 år og 25,5 % hos patienter i alderen 30-39 år. Da Campisano var 32 år, fik hun og hendes mand, Chris, deres første barn, en dreng ved navn Quinn. Da han kun var 3 1/2 måned gammel, bemærkede Campisano en knude på størrelse med en valnød i hendes højre bryst.

Efter at to gynækologer havde fortalt hende, at det sandsynligvis ikke var noget, gik hun til sidst til en kirurg, som sendte hende direkte til radiologisk afdeling for at få foretaget en mammografi og ultralyd.

“I mit hoved tænkte jeg stadig ikke på kræft, men radiologen sagde til mig: “Jeg er 99 % sikker på, at det er kræft”,” siger Campisano, som bor i Phoenix. “Efter biopsierne ringede de til mig og bekræftede, at det var HER2-positiv brystkræft. Det var hårdt. Jeg måtte fravænne min søn natten over, hvilket var virkelig smertefuldt.”

Glædeligvis har behandlingslandskabet for denne type sygdom udviklet sig betydeligt i løbet af de sidste to årtier med udviklingen af lægemidler, der er målrettet mod HER2-proteinet. Selv i dag er der stadig nye behandlingsmuligheder for patienter som Campisano og Gulley, der begge fik nyere midler som en del af deres behandlinger for sygdom i tidligere stadier og fortsat er kræftfri.

“Tidligere var HER2-positiv brystkræft kendt som en mere aggressiv sygdom med en dårligere prognose end HER2-negativ brystkræft”, siger Dr. Janice Lu, klinisk professor i medicin ved Norris Comprehensive Cancer Center ved University of Southern California. “Men med udviklingen og godkendelsen af fem lægemidler nu, der specifikt er rettet mod HER2, er det ikke længere værre for patienterne at være HER2-positiv end at være HER2-negativ.”

I kliniske forsøg tester forskerne flere andre midler mod HER2-positiv brystkræft med stor sandsynlighed for godkendelse fra Food and Drug Administration (FDA). De er mest fokuseret på behandling af patienter med metastaser, hvilket betyder, at sygdommen har spredt sig uden for brystet, og patienter, hvis sygdom er resistent over for mere almindeligt anvendte lægemidler.

En stor værktøjskasse af behandlinger

I 1987 opdagede onkolog Dr. Dennis Slamon på UCLA, at HER2-proteinet var til stede i høje niveauer i visse brystkræftformer. Proteinet findes også på overfladen af normale brystceller, men nogle brystkræftceller har 40 til 100 gange mere HER2, hvilket stimulerer tumorcellerne til at dele sig og vokse. Denne overekspression af HER2, som blev kendt som “HER2-positivitet”, var forbundet med en større sandsynlighed for metastaser og tilbagefald hos patienterne sammen med et fald i den samlede overlevelse, dvs. levetiden målt fra behandlingens start.

Efter denne opdagelse fik Slamon og hans kolleger en ny idé: Hvad nu, hvis HER2-proteinets aktivitet kunne blokeres? Burde det ikke i teorien stoppe kræftcellernes aggressive vækst? Denne tankegang førte til den banebrydende udvikling og FDA’s hurtige godkendelse af det første lægemiddel, der var målrettet mod HER2, i 1998. Det var faktisk det første lægemiddel, der var rettet mod et protein, som bidrager til udvikling og vækst af enhver form for kræft: Herceptin (trastuzumab)

Herceptin er et monoklonalt “humaniseret” antistof, et laboratorieskabt molekyle, der sætter sig fast på kræftceller, hæmmer HER2’s vækstfaktorfunktion og tiltrækker sig angreb fra immunsystemet. I et klinisk fase 3-forsøg var tilføjelse af Herceptin til kemoterapi forbundet med flere responser, længere tid indtil kræftprogression og bedre overlevelse hos patienter med metastatisk HER2-positiv brystkræft sammenlignet med kemoterapi alene. I 2006 blev det godkendt sammen med kemoterapi til brug efter operation for at hjælpe med at forhindre tilbagefald i tidligere stadier af HER2-positiv brystkræft.

Herceptin er generelt veltolereret og forårsager milde til moderate bivirkninger såsom muskelsmerter, svimmelhed, hovedpine, feber/rystelser og løbende næse. Det er dog forbundet med en lille risiko for kardiotoksicitet – især for kvinder, der også er blevet behandlet med kemoterapi med anthracycliner – som normalt viser sig som hjertedysfunktion, primært en tilstand kendt som kardiomyopati, som kan føre til kongestivt hjertesvigt.

“Vi får langtidsdata om resultaterne med trastuzumab efter dets FDA-godkendelse for over 20 år siden, og i dag kan vi fortælle kvinder, hvis de får diagnosen HER2-positiv brystkræft, at deres prognose er lige så god som for kvinder med HER2-negativ sygdom”, siger Dr. Sara Hurvitz, medicinsk onkolog ved UCLA. “Selv om trastuzumab har udjævnet spillereglerne, er det på ingen måde en helbredelse for 100 % af patienterne. For kræft i tidlige stadier, der vender tilbage som metastatisk sygdom, kan trastuzumab forbedre resultaterne og hjælpe patienterne med at leve med sygdommen, men det helbreder for det meste ikke.”

For nylig har patienterne også haft gavn af en nyere HER2-målrettet behandling kaldet Perjeta (pertuzumab), som blev godkendt i 2012. I lighed med Herceptin er Perjeta et monoklonalt antistof, som lægger sig til HER2-receptorerne på brystkræftcellers overflade og forhindrer dem i at modtage vækstsignaler. Det er rettet mod et andet område på HER2-receptoren end Herceptin, hvilket betyder, at det kan fungere som en supplerende behandling eller fungere som en alternativ behandling af Herceptin-resistent sygdom.

Dette lægemiddel anvendes både ved HER2-positiv brystkræft i tidligere stadier og ved metastaserende HER2-positiv brystkræft.

For kvinder med HER2-positiv brystkræft i tidlige stadier er standardbehandlingen i øjeblikket kemoterapi plus Herceptin. Typiske kemoterapieregimer omfatter AC-TH eller Adriamycin (doxorubicin) og Cytoxan (cyclophos- phamid), efterfulgt af et taxan, der gives samtidig med Herceptin. På det seneste er det blevet mere almindeligt at anvende TCHP, som omfatter docetaxel og carboplatin, der gives samtidig med Herceptin og Perjeta.

Dette minimerer de kardiale risici, der er forbundet med Adriamcyin sammen med Herceptin. Patienter på begge regimer slutter med Herceptin (og Perjeta, hvis det anvendes sammen med kemoterapi) efter afslutning af kemoterapidelen, således at der gives et helt års antistofbehandling.

I den metastaserede indstilling er standardbehandlingen til indledende behandling en kombination af Herceptin, kemoterapi og Perjeta. Undersøgelser har vist, at 15-25 % af patienter med tidligt stadie af HER2-positiv brystkræft i sidste ende får metastatisk tilbagefald efter den indledende behandling. Prognosen er derefter dårlig, idet de fleste tilbagefald omfatter uhelbredelig metastatisk sygdom, selv om nogle patienter kan overleve i mange år med deres kræftsygdom kontrolleret af flere tilgængelige lægemidler.

“I den metastatiske situation helbreder vi ikke det store flertal af patienter med HER2-positiv sygdom, og der opstår resistens”, siger Dr. Sara Tolaney, associeret direktør for Susan F. Smith Center for Women’s Cancers ved Dana-Farber Cancer Institute i Boston. “Men patienterne fortsætter med at leve længere, fordi de kan gå fra den ene behandling til den næste. Der er nu flere muligheder at gå til, når der udvikles resistens, og der er også smarte måder at overvinde resistens på.”

I 2012 begyndte Campisano TCH-kuren sammen med kirurgi og strålebehandling. Da det så ud til, at hendes kræftsygdom kom tilbage, gav hendes læger hende den nyligt godkendte Perjeta sammen med Herceptin og kemoterapi. Mindre end en uge efter sit bryllup i 2018 blev Gulley også behandlet med Perjeta i forbindelse med AC-TH-kuren efter sin mastektomi. Midlet havde allerede været godkendt i mere end fem år til behandling af både metastatisk HER2-positiv brystkræft og sygdom i tidligt stadie før operation, og i 2017 fik det godkendelse til at blive givet efter operation for sygdom i tidligt stadie.

“Jeg var på Perjeta i et år, og mine læger advarede mig om, at diarré var en almindelig bivirkning”, siger Gulley. “Jeg lagde bestemt mærke til det i begyndelsen af behandlingen, men min krop vænnede sig vel til det, for i slutningen af året var det ikke så slemt for mig. Jeg brugte Imodium og lignende ting i håndkøb for at bekæmpe det.”

Med kombinationen af Perjeta og Herceptin oplevede Campisano meget milde bivirkninger – kløende hud og en løbende næse – men de var intet i forhold til, hvordan hun havde det under kemoterapien. Desværre viste hendes scanninger stadig noget, der lignede kræft efter den første behandling, så hun begyndte at få Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, også kendt som T-DM1).

Kadcyla er en type antistof-lægemiddelkonjugat, en ny klasse af midler, der består af et antistof, der er knyttet til et meget potent kræftmiddel. De kombinerer den målrettede terapis varmesøgende evne til målrettet behandling med kemoterapiens kræftdræbende kraft. I 2013 blev Kadcyla godkendt til patienter med metastatisk HER2-positiv brystkræft, som tidligere er blevet behandlet med Herceptin og taxaner. Tidligere i år blev det godkendt til brug i den adjuvante (postoperative) behandling af sygdom i tidlige stadier. Almindelige bivirkninger omfatter træthed, kvalme, knogle- og ledsmerter, muskelsmerter og forstoppelse.

I fase 3 KATHERINE-undersøgelsen reducerede Kadcyla, der blev givet efter operation, signifikant risikoen for invasivt tilbagefald af brystkræft eller død uanset årsag med 50 % sammenlignet med Herceptin hos patienter, der havde restsygdom efter neoadjuverende (præoperativ) behandling. En analyse viste, at ud af 1.486 patienter i forsøget havde 165 i Herceptin-gruppen og 91 i Kadcyla-gruppen haft invasiv sygdom eller var døde. Desuden var 88,3 % af dem, der tog Kadcyla, mod 77 % af dem, der tog Herceptin, efter tre år fri for invasiv sygdom.

Campisano tog Kadcyla i næsten tre år. I 2016 afslørede en lungebiopsi, at det, der havde set ud til at være kræft i hendes lunger, i virkeligheden var en autoimmun sygdom, der kan efterligne kræft på scanninger. Hun blev taget ud af behandlingen og blev endelig testet kræftfri. Selv om hun ikke havde brug for T-DM1, betegner hun det som “et vidundermiddel.”

En anden mulighed ved både tidlig og metastatisk HER2-positiv brystkræft i tidligt stadie er Nerlynx (neratinib). Ved sygdom i tidligt stadie er lægemidlet godkendt til udvidet postkirurgisk behandling efter kemoterapi og Herceptin for at reducere risikoen for tilbagefald. Nerlynx er en kinasehæmmer, som blokerer enzymer, der fremmer cellevækst. Specifikt hæmmer det aktiviteten af HER2 og andre enzymer i dets familie. I et klinisk fase 3-forsøg oplevede 94 % af dem, der tog Nerlynx, ingen sygdomsprogression i løbet af to år mod 91 % i en placebogruppe. Almindelige bivirkninger var diarré, opkastning og kvalme.

Resultaterne fra et nyere fase 2-forsøg viste, at kombinationen af Nerlynx med et kemoterapimiddel kaldet capecitabin har en effekt på patienter med HER2-positiv brystkræft, der har hjernemetastaser.

“Neratinib er bemærkelsesværdigt, fordi det har aktivitet med HER2-positive hjernemetastaser, som forekommer hos omkring 50 % af patienterne med metastatisk sygdom,” siger Tolaney. “Det har allerede FDA-godkendelse i den adjuvante indstilling for patienter, der har afsluttet et år med trastuzumab, og det vil sandsynligvis få godkendelse i den nærmeste fremtid til den metastatiske indstilling baseret på resultaterne af forsøget.”

Endeligt blev kinasehæmmeren Tykerb (lapatinib) godkendt i 2007 til førstegangsbehandling af HER2-positiv metastatisk brystkræft, først sammen med kemoterapien Xeloda (capecitabin) og senere sammen med det hormonblokerende lægemiddel letrozol til postmenopausale kvinder med hormonbestemt brystkræft, der over- udtrykker HER2-receptoren. En undersøgelse fra 2009 viste, at tilføjelse af Tykerb var forbundet med en stigning på 5,2 måneder i mediantiden uden sygdomsprogression sammenlignet med indtagelse af letrozol alene (8,2 måneder med lægemiddelkombinationen mod 3,0 måneder med letrozol alene).

NYTTE LÆGEMIDLER ER FORHOLDENDE

“Patienterne har mange muligheder, og der er flere nye behandlingsformer i kliniske forsøg, hvoraf nogle er meget lovende,” siger Hurvitz. “Der er især tre, der fortjener at blive nævnt: tucatinib, en pille, der ser ud til at være mere sikker end neratinib og lapatinib, fordi den ikke forårsager så meget diarré; DS-8201, et andet antistof- lægemiddelkonjugat med en anden kemo- payload end Kadcyla; og margetuximab, der ligner trastuzumab.”

Alle tre forsøgsmidler har vist sig enormt lovende i bekæmpelsen af HER2-positiv sygdom og forventes at få FDA-godkendelse i den nærmeste fremtid. I HER2CLIMB-forsøget undersøger man i øjeblikket tucatinib, en HER2-specifik tyrosinkinasehæmmer, sammen med Herceptin og

capecitabin hos patienter med metastatisk HER2-positiv brystkræft. Den kan trænge bedre igennem blod-hjernebarrieren end antistofpræparater som Herceptin og Perjeta og har vist et hjernespecifikt respons hos fem ud af 12 patienter med hjernemetastaser. Hurvitz forventer, at tucatinib

vil opnå FDA-godkendelse inden for de næste seks til 12 måneder.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) forbinder Herceptin med et kemoterapeutisk lægemiddel – en topoisomerasehæmmer kaldet deruxtecan, som afbryder DNA-replikationen i kræftceller og “styres” mere specifikt mod HER2-positive celler, mens normale celler for det meste skånes.

FDA har tildelt dette eksperimentelle antistof-lægemiddelkonjugat betegnelsen gennembrudsterapi, hvilket fremskynder dets udvikling og gennemgang, som en potentiel behandling af patienter med HER2-positiv, lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som tidligere er blevet behandlet med Herceptin og Perjeta og har sygdomsprogression efter T-DM1. I en fase 1-undersøgelse oplevede 54,5 % af de HER2-positive kvinder, der blev behandlet med DS-8201, at deres kræft reagerede på lægemidlet.

“DS8201 er et nyt lægemiddel på vej frem, som alle er meget begejstrede for. Det leverer en anden nyttelast i kræftcellen end TDM-1 og giver også på en unik måde mulighed for bystander-effekten,” sagde Tolaney. “Det betyder, at noget af det lægemiddel, der kommer ind i en kræftcelle, kan passere gennem dens cellemembran til nabokræftcellerne, som derefter dræber dem.”

Et mere nyligt undersøgt monoklonalt antistof, margetuximab, er blevet beskrevet som en optimeret version af Herceptin. En del af antistoffet blev konstrueret til bedre at engagere immunsystemet i bekæmpelsen af sygdommen. I fase 3 SOPHIA-forsøget havde patienter med metastatisk HER2-positiv brystkræft, der fik det undersøgte lægemiddel sammen med kemoterapi, en median overlevelse uden progression på 5,8 måneder sammenlignet med 4,9 måneder for dem, der blev behandlet med Herceptin og kemoterapi.

“Disse nye lægemidler er opstigende stjerner i den metastatiske situation, og mange andre midler er i øjeblikket ved at blive testet”, siger Lu. “Patienter med HER2-positiv brystkræft bør drøfte med deres læger, hvad der er standardbehandlingen, de næste trin i behandlingen, eventuelle kliniske forsøg, der potentielt er tilgængelige, og naturligvis mulige bivirkninger.”

Og selv om de fortsat tilpasser sig til en ny normal tilstand efter kræftsygdommen, er Gulley og Campisano taknemmelige for at være kræftfri og håbefulde over den voksende tilgængelighed af behandlingsmuligheder for deres sygdom. Gulley fik foretaget en mastektomi i venstre side i februar i år, efter at et mammografi havde afsløret forkalkninger i hendes resterende bryst. Hun blev også sat i kemisk overgangsalder i en alder af 33 år, hvilket betyder hedeture, nattesved og træthed.

“Efter mit bryllup begyndte jeg min kemoterapi i stedet for at tage på bryllupsrejse. Det hele har været sådan en hvirvelvind,” sagde Gulley. “Det er virkelig hårdt at være nygift. Overgangsalderen har en masse dårlige bivirkninger, seksuelt og på anden måde. Frygten for tilbagefald er der også altid, men jeg er så taknemmelig for de to lægemidler, der var til rådighed til at behandle mig.”

Campisano gennemgik også en tidlig overgangsalder, som blev fremkaldt af kemoterapi. Hun kom til sidst ud af denne overgangsalder og blev overraskende nok gravid med sit andet barn. Men kaoset med at få en nyfødt, derefter en kræftdiagnose og behandling, efterfulgt af endnu et barn, gjorde hende fysisk og mentalt udmattet.

“Jeg tror ikke, at jeg havde tid til at bearbejde noget i begyndelsen. Min mand og jeg havde ikke engang været gift i tre år, da jeg fik diagnosen, og i dag står jeg tilbage med bevægelsesproblemer, problemer med mit kropsbillede, en bilateral mastektomi og posttraumatisk stressforstyrrelse,” siger Campisano. “Jeg ved, at vi ikke har en kur mod metastatisk HER2-positiv brystkræft, men det er vidunderligt, at disse nye lægemidler virker for nogle mennesker.”