Frontiers | Prævalens og forekomst af multipel myelom i byområder i Kina: En national befolkningsbaseret analyse | Onkologi

Indledning

Multipel myelom (MM) er en neoplastisk plasmacelle-sygdom, der er karakteriseret ved proliferation af klonale plasmaceller i knoglemarven, monoklonalt protein i blodet eller urinen og associeret organdysfunktion (1). MM er den næsthyppigste malignitet i blodet, som tegner sig for ~1% af de neoplastiske sygdomme og 13% af de hæmatologiske kræftformer (1, 2). I de seneste årtier har MM været årsag til et stigende antal dødsfald på verdensplan. Oplysningerne om MM’s epidemiologi og sygdomsbyrde var imidlertid begrænsede, især i udviklingslandene (3).

Der blev rapporteret, at de udviklede lande havde en langt højere forekomst og prævalens af MM end udviklingslandene. Tre områder med høj incidens i verden er Nordamerika, Australien og Vesteuropa, hvor incidensen varierer fra 3 til 6 pr. 100.000 personår, og hvor 5-årsprævalensen varierer fra 7 til 14 pr. 100.000 indbyggere (3-5). Tidligere undersøgelser viste, at asiater har en relativt lavere forekomst end kaukasiere (1, 6). De incidenser, der blev rapporteret i japanske og koreanske undersøgelser, var henholdsvis 2,0 og 1,5 pr. 100 000 personår, og de tilsvarende 5-årsprævalenser var henholdsvis 5,4 og 3,9 pr. 100 000 indbyggere (4, 7). De epidemiologiske undersøgelser af MM-statistikker var imidlertid ikke konsekvente i Kina. Tre på hinanden følgende undersøgelser, der blev gennemført i Taiwan i Kina, viste et tal tæt på tallene i Japan eller Korea (8-10), mens resultaterne fra det kinesiske fastland viste meget lavere tal (4, 11). De eksisterende undersøgelser var imidlertid kun baseret på en enkelt by (11) eller beregnede satserne på grundlag af det sammensatte resultat af MM, maligne immunproliferative sygdomme og visse andre B-celle lymfomer (4, 11). Desuden var der ingen yderligere epidemiologiske undersøgelser til rådighed til at estimere satserne blandt forskellige køns-, alders- og geografiske grupper på det kinesiske fastland.

Denne undersøgelse blev gennemført for at give nylige estimater af prævalensen og incidensen af MM på det kinesiske fastland og for at undersøge deres mønstre på tværs af køn, alder og geografiske grupper.

Materialer og metoder

Studiepopulation

Dataene i den aktuelle undersøgelse var fra den nationale sygesikringsdatabase mellem 1. januar 2012 og 31. december 2016 med en nationalt repræsentativ befolkning, der dækker ~0.51 milliarder indbyggere i 23 provinser (ca. 58,5% af bybefolkningen i Kina). Individers detaljerede oplysninger om sygdomsdiagnosen var nødvendige for at identificere MM-indlæggelser. Byer uden oplysninger om International Classification of Diseases (ICD) kode eller tekst om sygdomsdiagnose blev udelukket. Endelig blev otte provinser ikke medtaget på grund af undtagelser fra rapporteringspolitikken (Fujian og Tibet), fordi de kun dækkede én type forsikring (Tianjin), fordi der manglede oplysninger, eller fordi der var et problem med unormal datarapportering af afgørende oplysninger, f.eks. primær diagnose (Beijing, Shanghai, Sichuan, Ningxia, Hebei). Der er to vigtige sygesikringsprogrammer i Kinas byområder: Urban Employee Basic Medical Insurance (UEBMI) for arbejdstagere og pensionister i byerhverv og Urban Residence Basic Medical Insurance (URBMI) for byboere uden formel beskæftigelse. Indtil 2016 nåede dækningen af UEBMI og URBMI blandt byboere op på 95 % (12). Vi har anvendt oplysninger om erstatninger fra databasen for UEBMI og URBMI. Alle erstatningsoplysninger til denne undersøgelse var anonyme. Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af den etiske undersøgelseskomité ved Peking University Health Science Center (IRB. nr.: IRB00001052-18012), og de frafaldt kravet om samtykke. Flowdiagrammet for undersøgelsen kan ses i figur 1.

FIGUR 1

Figur 1. Flowchart for undersøgelsen.

Dataindsamling for UEBMI og URBMI

Medicinske optegnelser vil blive opbevaret i databasen, så længe patienterne har fremlagt det nationale forsikringskort for den medicinske ydelse, uanset hvor meget patienterne i sidste ende har betalt. Både UEBMI- og URBMI-databaser blev generelt opdateret hver måned på byniveau. Hospitalsindlæggelser for hver enkelt helbredstilstand blev identificeret på grundlag af de primære diagnoser (teksten til sygdomsdiagnosen eller ICD-koden). Naturlig sprogbehandling blev anvendt til at normalisere teksten eller koden med en ordbog over potentielle MM defineret af prestigefyldte klinikere.

MM Case Identification

MM blev defineret ved hjælp af ICD-9 (203.0), ICD-10 (C90.051, C90.002, C90.001 og C90.003+), ICD for Oncology, 3. udgave (ICD-O-3) morfologiske koder (9732/3) og medicinske termer på kinesisk, herunder Kahlers sygdom, multipel myelom, myelomatose, plasmacelle myelom og myelom nyresygdom. For at minimere muligheden for manglende MM-patienter konstruerede vi en relativt løs algoritme til at udtrække potentielle MM-patienter med fuzzy string-matching-teknik, idet vi brugte “203.0”, “C90”, “9732”, “Kahler”, “knoglemarvskræft” og “myelom” som nøgleord. Diagnoser for hver potentiel MM-patient blev derefter gennemgået af to forskere uafhængigt af hinanden. Eksklusionskriterierne for patienterne omfattede (1) plasmacelleleukæmi, (2) extramedullært plasmacytom, herunder plasmacellesarkom, malign plasmacelletumor NOS, plasmacytom NOS og solitært myelom, (3) endotelmyelom og (4) primært myelom. Hvis de diagnostiske poster med MM indeholdt ord som “ubestemt”, “usikkerhed”, “?”, “mulig” og “mistænkelig”, blev patienterne også kategoriseret som en undergruppe kaldet “mistænkelige patienter”, der blev anvendt til følsomhedsanalysen.

Person-tid ved risiko

Datoen for MM-udbrud blev defineret i henhold til datoen for den første MM-relaterede skadeanmeldelse (dvs. en skadeanmeldelse med en diagnose-matchet MM-definition) den 1. januar 2012 eller senere. Datoen for det første MM-udbrud fastsatte også indeksåret. År før indeksåret blev defineret som MM-fri, og årene efter indeksåret blev defineret som MM-prævalent. For incidens begyndte observationstiden enten på datoen for indtrædelse i sygesikringsordningen eller den 1. januar 2016, alt efter hvilken dato der er den seneste for hver tilmeldt. Patienter, der havde MM før den 1. januar 2016, blev udelukket fra beregning af incidensen. Person-tid i risiko blev fortsat akkumuleret indtil nyt MM-udbrud, udmeldelse af sygesikringsordningen eller undersøgelsens cutoff (31. december 2016).

Statistisk analyse

Både rater blev estimeret ved hjælp af en almindeligt anvendt totrinsmetode. I første trin blev prævalens og incidens af MM beregnet i hver provins på følgende måde: I den primære analyse var nævneren (N) til beregning af prævalensen af MM det samlede antal personer i hver provins, der var kontinuerligt indskrevet i enten UEBMI eller URBMI i løbet af undersøgelsesperioden. Tælleren (M) var det antal patienter med MM, der blev anslået i populationen i nævneren i hver provins, idet der blev taget hensyn til spørgsmålet om manglende værdier. Mere specifikt kan den samlede indskrevne befolkning i hver provins opdeles i tre grupper: personer, der ikke har benyttet nogen lægehjælp (dvs. ingen optegnelser om lægeudgifter, N1), personer med fuldstændige oplysninger om lægehjælp (N2) og personer med optegnelser om brug af lægehjælp, men med manglende oplysninger om diagnosen for lægehjælpen (N3). Vi observerede antallet af patienter med MM (M2) hos forsøgspersoner med fuldstændige oplysninger i den medicinske tjeneste (N2). I betragtning af, at årsagen til manglende diagnose fra lægevagten generelt skyldtes administrative problemer i byer på præfekturniveau, antog vi, at sandsynligheden for at have MM ikke var forbundet med den manglende status for deltagernes diagnostiske poster. Derfor anslog vi det samlede antal MM-tilfælde som (N2 + N3)M2/N2. Desuden blev antallet af MM-tilfælde estimeret i hver undergruppe af forskellige forsikringstyper, kalenderår, køn og aldersgrupper.

Incidensen af MM blev kun estimeret i 2016 og beregnet ved at dividere antallet af nye MM-tilfælde med den samlede persontid i risiko i 2016. Fem provinser, herunder Liaoning, Guangxi, Hainan, Guizhou og Gansu, blev udelukket fra vurderingen af incidensen på grund af deres begrænsede tid med registreringer (<5 år). De 95 % CI’er for alle rater blev også beregnet på grundlag af Poisson-fordelingen. I anden fase blev de nationale eller regionale gennemsnitlige estimater af begge rater opnået ved at kombinere provins-specifikke estimater ved hjælp af en metaanalyse med tilfældige effekter.

Prevalens og incidens blev også estimeret efter køn, alder og geografisk region (øst, nord, nordøst, nordøst, nordvest, syd-central og sydvest) (13) (13). To aldersjusterede satser blev estimeret ved hjælp af henholdsvis Segi’s verdensbefolkning og data fra folketællingen i Kina 2000 og til sammenligning med andre undersøgelser. Student’s t-test for kontinuerlige variabler og chi-square-test for kategoriske variabler blev anvendt ved sammenligninger mellem mandlige og kvindelige patienter. Alle statistiske test er tosidede med P < 0,05 betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført med Stata version 15.0.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere resultaternes robusthed: (1) inkluderede alle mistænkelige MM-tilfælde, (2) inkluderede kun observerede tilfælde, som er kendt som undervurdering for at vurdere den nedre grænse for satserne, og (3) udelukkede de øverste 10 % af provinserne med manglende diagnoseprocent. I metaanalysen brugte vi også det observerede antal MM-tilfælde i hver provins som vægte for at overveje effekten af variationen i manglende diagnoserate på tværs af provinserne.

Resultater

Fra 2012 til 2016 var der ~0,51 milliarder tilmeldte i databasen (tabel 1). Den grundlæggende befolkningsstruktur i UEBMI og URBMI var signifikant forskellig i køns- og aldersfordeling. I alt 24 759 havde en bekræftet diagnose af MM i løbet af undersøgelsesperioden, og kun 238 patienter havde en diagnose af mistænkelig MM. Vi fokuserede derfor kun på de bekræftede MM-patienter i de efterfølgende analyser. Samlet set var 58,68 % af patienterne mænd, og gennemsnitsalderen (SD) for de mandlige og kvindelige patienter var henholdsvis 58,43 (14,2) og 57,0 (14,6) år (tabel 2).

TABEL 1

Tabel 1. Karakteristika for befolkninger i 23 provinser i Kina i løbet af 2012-2016 i undersøgelsen.

TABLE 2

Tabel 2. Karakteristika for patienter med multipel myelom i 23 provinser i Kina i løbet af 2012-2016 i undersøgelsen.

Prævalens

Den nationale prævalens var 6,88 pr. 100.000 indbyggere (95 % CI; 5,75-8,00) (figur 2). Prævalensen var altid højere hos mænd end hos kvinder, dvs. henholdsvis 7,89 pr. 100 000 indbyggere (95 % CI; 6,52-9,26) for mænd og 5,79 (95 % CI; 4,85-6,73) for kvinder (figur 2). Prævalensen varierede efter alder med en klokkeform, der toppede mellem 55 og 74 år hos begge køn (figur 2). Den højeste forekomst var hos patienter i alderen 70-74 år for begge køn med værdier på 36,61 pr. 100 000 indbyggere og 24,72 pr. 100 000 indbyggere for henholdsvis mænd og kvinder (eTabel 1). Sammenligner man patienter under og over 60 år, var prævalensen mere end fordoblet, og kønsforskellen var større i den ældre aldersgruppe (eTabel 1). Det nordlige Kina og det østlige Kina havde relativt højere forekomst af MM end resten af områderne (eTabel 2, 3).

FIGUR 2

Figur 2. (A,B) Prævalens af multipel myelom i Kina i perioden 2012-2016. Standardiseret (a) og standardiseret (b) betyder aldersstandardiserede satser estimeret af henholdsvis Segis verdensbefolkning og data fra folketællingen i Kina 2000.

Incidens

Den nationale incidens af MM i 2016 var 1,60 pr. 100.000 personår (95% CI; 1,28-1,92) (Figur 3). Incidensen var 1,84 pr. 100.000 personår (95 % CI; 1,48-2,20) for henholdsvis mænd og 1,30 (95 % CI; 1,01-1,59) for kvinder (figur 3). Det blev også vist, at incidensen steg kraftigt efter 55-årsalderen for begge køn. Forekomsten af MM forblev dog høj indtil 70-74-årsalderen for mænd, mens der var et øjeblikkeligt fald derefter for kvinder (figur 3). Sammenlignet med patienter, der var yngre end 60 år, var incidensen af ældre mere end fordoblet. Kønsforskellen blev forstørret i den ældre aldersgruppe (eTabel 4). Det nordøstlige og østlige Kina havde lidt højere forekomst af MM end resten af områderne (eTabel 2, 3).

FIGUR 3

Figur 3. (A,B) Incidens af multipel myelom i Kina i 2016. Standardiserede (a) og standardiserede (b) betyder aldersstandardiserede rater blev estimeret ved hjælp af henholdsvis Segis verdensbefolkning og data fra folketællingen i Kina i 2000.

De standardiserede satser

Fra 2012 til 2016 var den samlede gennemsnitlige prævalens for Segis verdensstandardbefolkning (WSR) 5,68 pr. 100.000 indbyggere (95 % CI, 5,64-5,72), med henholdsvis 6,32 (95 % CI, 6,26-6,38) hos mænd og 4,84 (95 % CI, 4,78-4,90) hos kvinder. I mellemtiden var incidensen standardiseret efter WSR i 2016 1,15 pr. 100.000 personår (95 % CI, 1,11-1,19), med henholdsvis 1,33 (95 % CI, 1,27-1,39) hos mænd og 0,95 (95 % CI, 0,91-1,00) hos kvinder (tabel 3).

TABEL 3

Tabel 3. Standardiseret prævalens og incidens af multipel myelom i Kina i løbet af 2012-2016 (enheder:

Den prævalens, der er standardiseret ved hjælp af data fra folketællingen i Kina i 2000, var 5,81 pr. 100 000 indbyggere (95 % CI, 5,77-5,85), med henholdsvis 6,40 (95 % CI, 6,34-6,46) hos mænd og 4,94 (95 % CI, 5,77-5,85) hos kvinder. I mellemtiden var den tilsvarende incidens i 2016 1,17 pr. 100 000 personår (95 % CI, 1,13-1,21), med henholdsvis 1,35 (95 % CI, 1,29-1,41) hos mænd og 0,98 (95 % CI, 0,93-1,03) hos kvinder.

Sensitivitetsanalyse

Der blev opnået stort set ens estimater, hvis vi inkluderede alle mistænkelige MM-tilfælde. De nedre grænser for de samlede satser var 3,47 (95 % CI, 2,73-4,20) for prævalensen og 0,85 (95 % CI, 0,70-0,99) for incidensen, hvis vi kun anvendte observerede tilfælde, som vides at være undervurderet. Forskellige metoder til metaanalyse gav et lidt højere estimat af prævalensen, mens de gav et lignende estimat af incidensen (eTabel 5).

Diskussion

I denne nationale undersøgelse belyste vi tre primære resultater. For det første var den estimerede gennemsnitlige aldersjusterede prævalens på det kinesiske fastland i perioden 2012-2016 på 5,68 pr. 100.000 indbyggere, og incidensen var 1,15 pr. 100.000 personår i 2016. Disse skøn viste, at både prævalens og incidens var betydeligt lavere end i Nordamerika, Australien og Vesteuropa (3, 4), men var i samme størrelsesorden som i Japan eller Korea (4, 7). De nuværende satser var mere end fordoblet i forhold til GLOBAOCAN 2012 med en incidens på 0,56 pr. 100.000 personår og en prævalens på 1,2 pr. 100.000 indbyggere, men tættere på de seneste resultater af GLOBOCAN 2018 med en incidens på 0,92 pr. 100.000 personår og en prævalens på 2,1 pr. 100.000 indbyggere for Kina (4, 14). Vores aktuelle resultater var stadig lavere end den gennemsnitlige incidens på 2,21 pr. 100.000 personår fra 2011 til 2012 i Taiwan, som har en større andel af den ældre befolkning end på fastlandet (9, 10). Selv om asiater, herunder kinesere, viser en relativt lavere incidens end kaukasiere (4, 15), var det faktiske antal tilfælde af multiple myelompatienter i Asien stadig højere på grund af den store befolkning. Mænd var mere tilbøjelige til at få MM end kvinder, med en 1,40 gange øget risiko. Dette var i overensstemmelse med tidligere undersøgelser i asiatiske og andre racer (2, 8-10, 16).

I vores undersøgelse varierede prævalensen af MM alt efter de geografiske områder i Kina. Det er bemærkelsesværdigt, at det nordlige Kina og det østlige Kina præsenterede relativt højere forekomster af MM end resten af områderne. Forskelle i genetisk baggrund, kultur, klima og livsstilsmønstre kan alle bidrage til forskellene på tværs af regionerne (3, 8, 17-19). En mulig forklaring på de lavere rater i de sydlige områder kan f.eks. være den relativt lavere højde hos deres indbyggere. Tidligere undersøgelser har rapporteret om en beskeden øget risiko for højere personer (20-23). Der er behov for yderligere undersøgelser for at undersøge og finde årsagerne.

For det andet var gennemsnitsalderen for de kinesiske patienter med MM 58 år, hvilket var ca. 10 år yngre end for kaukasiere. Tre fjerdedele af patienterne blev diagnosticeret over en alder på 49 år. Dette var i overensstemmelse med tidligere epidemiologiske undersøgelser i Kina (9, 24). Denne alder var endda lidt yngre end hos patienter fra Japan, Korea og Taiwan i Kina (24). Etnisk ulighed kan være en mulig årsag til denne store forskel (3) i betragtning af, at knoglegeometri, -kvalitet og -styrke er forskellig for asiater og kaukasiere (25, 26). En anden forklaring, som også bør bemærkes, er, at alderen for diagnosticering af MM synes at være tæt forbundet med den gennemsnitlige forventede levealder i de tilsvarende regioner (24). Den nuværende diagnosealder i Kina er således meget lig den, der blev stillet i USA for ca. 20 år siden (2). På baggrund af befolkningens aldring i udviklingslandene, herunder Kina, vil der derfor i fremtiden dukke flere ældre MM-patienter op i udviklingslandene. Følgelig vil MM være en af de kræftformer, der er i fokus i disse lande med lave ressourcer, men med stor befolkningstæthed, både set ud fra et medicinsk og socioøkonomisk perspektiv.

For det tredje blev der observeret en dramatisk stigning i MM-forekomsten for kinesiske kvinder i aldersgruppen 55-59 år. Der var en klar forskel mellem mænd og kvinder med hensyn til incidensmønsteret, dvs. at incidensen af MM forblev høj indtil 70-74 års alderen for mænd, mens der var et øjeblikkeligt fald herefter for kvinder. Der blev også observeret en lignende opadgående tendens i Amerika, Europa og Australien (15, 27, 28). MM-risikoen for vestlige befolkninger fortsatte imidlertid med at stige derefter og vil toppe indtil 10-15 år senere (8, 10, 15, 27, 28). Der forelå ingen specifikke incidensdata for kvinder i alderen 55-59 år for andre asiatiske regioner. To førnævnte undersøgelser i Taiwan opdelte ikke denne aldersgruppe (8, 10). Denne dramatiske stigning i den specifikke aldersgruppe er værd at bemærke i betragtning af, at denne aldersgruppe er af særlig interesse på grund af overgangsalderen for de fleste kinesiske kvinder kort efter. Dette kan tyde på, at østrogen spiller en rolle i forbindelse med hæmatologiske maligniteter, herunder MM (29). Der findes forskellige interaktioner mellem reproduktionshormonet og immunsystemet hos kvinder (30). Knoglemarvsmiljøet er et reservoir af immunceller, mens MM-celleproliferation og -overlevelse er afhængig af faktorer produceret af celler i knoglemikromiljøet. Yderligere forskning er berettiget til at undersøge dens potentielle patofysiologiske mekanisme.

Denne undersøgelse har flere styrker. Dette er en stor, national repræsentativ prøve af den kinesiske fastlandsbefolkning, hvilket sikrer estimering af både satser for en sjælden sygdom. Det gav os mulighed for ikke kun at give den overordnede vurdering af begge satser, men også at udforske alders- og kønsmønstre for satserne samt de geografiske variationer på tværs af landene. Denne undersøgelse har også flere begrænsninger. For det første kan den mangelfulde andel af diagnoserelaterede variabler have påvirket skønnene. Der blev imidlertid gennemført adskillige følsomhedsanalyser for at undersøge de potentielle påvirkninger af skønnene. Især blev de nedre grænser for satserne præsenteret ved kun at anvende observerede tilfælde af MM, hvilket kunne lette fortolkningen af resultaterne. For det andet indeholdt den grundlæggende sygesikringsdatabase ikke detaljerede oplysninger om biopsier, laboratoriedata, tumorstadie og dødsårsag. De udtrukne patienter med MM var generelt diagnosticerede tilfælde. Det udelukkede muligheden for at bekræfte ukendte MM-tilfælde ud fra laboratorieundersøgelser. For det tredje blev de nye MM-tilfælde til estimering af incidensen defineret som 4 års sygdomsfrihed før indeksanmeldelsen, hvilket måske ikke er tilstrækkeligt. En Myeloma Network-undersøgelse rapporterede imidlertid, at medianen af den samlede overlevelse for MM-patienter i asiatiske lande, herunder Kina, var 47 måneder (24), hvilket var i overensstemmelse med vores resultater, at forholdet mellem prævalens og incidens var ca. 4,9. Endelig blev nogle få provinser udelukket; vi kunne ikke beskrive karakteristika for de udelukkede populationer på grund af manglende oplysninger. Desuden blev visse bybefolkninger som f.eks. universitetsstuderende og militærsoldater ikke medtaget i undersøgelsen, fordi de har forskellige former for sygesikring. Deres udelukkelse kunne have påvirket skønnene.

Prævalensen og incidensen af MM var betydeligt lavere end i Nordamerika, Australien og Vesteuropa, men lå i samme størrelsesorden som i Japan eller Korea. Kinesiske MM-patienter var yngre. Der blev observeret en signifikant høj forekomst af MM hos kinesiske kvinder i aldersgruppen 55-59 år lige efter overgangsalderen. Yderligere forskning er berettiget til at undersøge den potentielle patofysiologiske mekanisme.

Data Availability Statement

De datasæt, der er analyseret i denne artikel, er ikke offentligt tilgængelige. Anmodninger om adgang til datasættene skal rettes til Siyan Zhan, [email protected].

Ethisk erklæring

Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af den etiske bedømmelseskomité for Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012), og de frafaldt kravet om samtykke.

Author Contributions

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL og PG: undersøgelseskonception og design. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG og SZ: indsamling, analyse eller fortolkning af data. SW og PG: udkast til manuskriptet. SW, LX, JF og PG: statistisk analyse. XH, SZ og PG: tilsyn.

Funding

Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (91646107, 91846112, 91546120).

Interessekonflikter

JL var ansat i virksomheden Takeda (China) International Trading Co., Ltd og bidrog kun til konceptet for undersøgelsen.

De resterende forfattere erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Supplementært materiale

Det supplerende materiale til denne artikel kan findes online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material

1. Palumbo A, Anderson K. Multipel myelom. N Engl J Med. (2011) 364:1046-60. doi: 10.1056/NEJMra1011442