Frontiers | Højt doserede ESA'er er forbundet med høje iPTH-niveauer hos hæmodialysepatienter med endestagende nyresygdom: A Retrospective Analysis | Public Health

Introduktion

Chronisk nyresygdom (CKD) er meget udbredt på verdensplan. I Kina har næsten 1 ud af 10 personer en vis grad af nyrefunktionsnedsættelse, hvilket svarer til næsten 150 millioner patienter (1). Anæmi og sekundær hyperparathyreoidisme er de to mest almindelige komplikationer i forbindelse med CKD (2, 3). Det er faktisk blevet rapporteret, at næsten 90 % af patienter med avanceret CKD (klassificeret som CKD i stadie 4 og 5) lider af anæmi (4). Det har vist sig, at anæmiens opståen og sværhedsgrad er godt korreleret med faldet i den glomerulære filtrationshastighed (4). Tidlig identifikation, evaluering og behandling af anæmi kan mindske morbiditet og mortalitet samt forbedre livskvaliteten hos CKD-patienter.

Sekundær hyperparathyroidisme er karakteriseret ved forhøjede serumniveauer af parathyreoideahormon (PTH). Overskydende PTH kan forringe erythropoiesen ved at udøve en direkte toksisk virkning på erytroide progenitorceller og en indirekte virkning gennem induktion af knoglemarvsfibrose (5, 6). Desuden kan den lave hæmoglobinkoncentration hos uræmiske patienter være et resultat af en stigning i erytrocytternes osmotiske skrøbelighed som følge af den høje PTH-koncentration (7). Der er blevet konstateret en omvendt korrelation mellem PTH- og hæmoglobinniveauer (8-10). Meytes et al. fandt, at PTH-koncentrationer inden for 7,5-30 U/mL, som er sammenlignelige med serum-PTH-niveauerne hos uræmiske patienter, inducerede en betydelig hæmning af væksten af burst-erytroide enheder (BFU-E) i murine knoglemarvskulturer, hvilket tyder på en mulig vej for inddragelse af overskydende PTH i opkomsten af uræmiens anæmi (11).

Erythropoiesis-stimulerende midler (ESA’er) er blevet et kendetegn for anæmibehandling hos patienter med CKD og er den mest almindeligt ordinerede medicin hos dialysepatienter, med >95% anvendelse i Kina (1). Det første rekombinante humane erythropoietin, epoetin-alfa, blev godkendt i USA i 1988 (12). Epoetin-alfa og Epoetin-beta er korttidsvirkende og omkostningseffektive terapeutiske midler og administreres – en til tre gange ugentligt til de fleste CKD-patienter. Doseringen øges dog med et længere doseringsinterval for at opnå eller opretholde et målhæmoglobinniveau. Epiao®(3.000 μ/tube) er en slags Epoetin-alfa, der er meget udbredt i Kina, mens Recormon®(2.000 μ/tube) er en slags Epoetin-beta, der er mere almindeligt anvendt i Europa, og som har været anvendt i Kina i ca. 4 år.

Resultater fra nyere kliniske forsøg har vist, at doser, der opnår høje hæmoglobinmål, giver anledning til bekymring for en øget risiko for død eller negative resultater som tromboemboliske hændelser og slagtilfælde (13-16). Andrews et al. fandt, at en øget dosisfrekvens på et højt dosisniveau øgede forekomsten af trombotiske toksiciteter sammenlignet med dyr, der doseres mindre hyppigt i lavere dosisgrupper, på trods af en tilsvarende høj hæmatokrit i alle grupper (17), hvilket tyder på, at en høj hæmatokrit ikke er den eneste kausale faktor, der fører til ESA-relaterede toksiciteter, men at den også er forbundet med dosisniveau, dosisfrekvens og doseringsvarighed. Der bør således lægges stor vægt på ESA-relaterede toksiciteter uafhængigt af høj hæmatokrit.

På nuværende tidspunkt foreligger der begrænsede data vedrørende den mulige sammenhæng mellem dosis af ESA’er og PTH hos uræmiske patienter, der vedligeholdes på regelmæssig hæmodialyse. Denne retrospektive undersøgelse havde til formål at undersøge sammenhængen mellem dosis af ESA’er og intakt-PTH-niveauer (iPTH) hos hæmodialysepatienter baseret på kliniske data i vores hospitals computerdatabasesystem.

Materialer og metoder

Patienter og procedurer

Denne retrospektive kohortestudie blev udført fra februar 2015 til maj 2015 på Xiamen Zhongshan Hospital, Xiamen University, Kina. Denne undersøgelse omfattede uræmiske patienter på vedligeholdt hæmodialyse i mindst 3 måneder, som brugte ESA’er til behandling af anæmi. Patienter, der opfyldte følgende kriterier, blev udelukket fra undersøgelsen: (1) alder <18 år; (2) patienter med aktiv infektion, malignitet, jernmangelanæmi (defineret som ferritin <100 ng/mL og saturation <20%), eller aktiv blødning inden for 3 måneder; (3) patienter med ufuldstændige data. Støtteberettigede patienter blev kategoriseret i to grupper, baseret på den anvendte ESA: Recormon-gruppen og Epiao-gruppen.

Dataindsamling

Data blev indhentet fra Jinshida, computerdatabasesystemet på Xiamen Zhongshan Hospital, som omkodede de kliniske data for 376 hæmodialysepatienter. Følgende data blev indsamlet: alder, køn, tørvægt, diagnose af primære sygdomme, blodurinstofnitrogen (BUN), serumkreatinin (Scr), hæmoglobin, calcium, fosfor, albumin, iPTH, serumferritin, transferrinmætning og dosering af ESA’er. Disse data blev målt om morgenen på hæmodialysedagen (før dialysen). I overensstemmelse med KDIGO-retningslinjerne (Kidney Disease Improving Global Outcomes) blev et normalt hæmoglobinniveau defineret som niveauer mellem 110 og 130 g/L hos uræmiske patienter med opretholdt hæmodialyse (8). Referenceværdier for serumkalcium og -fosfor blev defineret som værdier inden for henholdsvis 2,1-2,54 og 1,1-1,78 mmol/L (18). Patienterne blev yderligere klassificeret på baggrund af iPTH-niveauer: 150, 300, 600 og 1.500 pg/mL (19, 20).

Studieetik

Denne undersøgelse blev udført ved at analysere de retrospektive data, der blev indhentet fra vores hospitals elektroniske patientjournalsystem. Undersøgelsesprotokollen om forskning på mennesker blev godkendt af den etiske komité på Zhongshan Hospital, Xiamen University. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle forsøgspersoner.

Statistisk analyse

Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS for Windows software version 17.0. Data blev udtrykt som procenter eller gennemsnit ± Standard Error of Mean (SEM). Demografiske data og laboratoriemålinger mellem grupperne blev sammenlignet ved Pearsons chi-kvadrat-test, Fisher’s exact-test eller Yate’s korrektion for kontinuitet. En P-værdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Karakteristika for uræmiske patienter, der vedligeholdes på regelmæssig hæmodialyse

I alt 240 uræmiske patienter, der vedligeholdes på regelmæssig hæmodialyse, blev inkluderet i denne undersøgelse. Patienternes baselinekarakteristika er vist i tabel 1. Der var ingen signifikante forskelle i alder, køn, tørvægt, primære sygdomme, BUN, Scr, hæmoglobin, serumfosfat, calcium, albumin, serumferritin og transferrinmætning mellem Recormon- og Epiao-grupperne (Tabel 1, P > 0,05).

TABEL 1

Tabel 1. Patienternes baselinekarakteristika.

Det gennemsnitlige hæmoglobinniveau for alle forsøgspersoner var 103,15 ± 1,07 g/L. Patienter med et hæmoglobinniveau mellem 110 og 130 g/L udgjorde 30,4 % (n = 84). Anæmi blev opdelt i fem klasser baseret på hæmoglobinniveauet i henhold til anæmiens sværhedsgrad (21, 22): hæmoglobinniveau <60 g/L (2,1 %, n = 5), hæmoglobinniveau ≥60 og <90 g/L (21,7 %, n = 52), hæmoglobinniveau ≥90 og <110 g/L (38.7%, n = 93), hæmoglobinniveau ≥110 og <130 g/L (30,4%, n = 73) og hæmoglobinniveau ≥130 g/L (7,1%, n = 17).

Sammenhæng mellem graden af anæmi og iPTH

Sammenhængen mellem forskellige grader af anæmi og iPTH blev analyseret. Resultaterne viste, at hæmoglobinniveauet var negativt forbundet med iPTH (Figur 1A; Tabel 2; P < 0,05). Der blev imidlertid ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem anæmi og serumkalcium- eller fosforniveau (Figur 1B; Tabel 2; P > 0,05 for begge).

FIGUR 1

Figur 1. Forholdet mellem hæmoglobinkoncentrationer og iPTH-, serumkalcium- eller fosforniveauer. (A) Hæmoglobinkoncentrationen steg i takt med, at iPTH-niveauet faldt ved stratificering. (B) Der blev ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem hæmoglobinkoncentrationen og serumkalcium- eller fosforniveauet. Data blev beregnet ved t-test. *P < 0,05.

TABEL 2

Tabel 2. Målinger af serumkalcium-, fosfor- og iPTH-niveauer baseret på hæmoglobinværdier efter stratificering.

Patienter med 150-300 pg/mL iPTH havde de højeste niveauer af hæmoglobin, serumferritin og transferrinmætning

Når iPTH-niveauet var inden for 150-300 pg/mL, havde hæmodialysepatienter de højeste gennemsnitlige niveauer af hæmoglobin, serumferritin og transferrinmætning; som var 106.25 g/L, 248,98 μg/L og 30,97 % (figur 2).

FIGUR 2

Figur 2. Patienter med iPTH-niveauer inden for 150-300 pg/mL havde de højeste niveauer af hæmoglobin, serumferritin og transferrinmætning. Data er udtrykt som procenter eller gennemsnit ± SEM.

Sammenligning af Recormon vs. Epiao i behandlingen af anæmi

Patienter behandlet med Recormon og Epiao havde lignende hæmoglobinniveauer (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs. 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05; Figur 3A). Doseringen af Recormon (3.853,66 ± 225,13 μ/uge, n = 98) til anæmibehandling var imidlertid signifikant mindre end Epiao (7.083,33 ± 264,93 μ/uge, n = 142, P < 0,05; Figur 3B, Tabel 1).

FIGUR 3

Figur 3. Sammenligning af Recormon vs. Epiao ved behandling af anæmi. (A) Patienter, der blev behandlet med Recormon og Epiao, havde lignende hæmoglobinniveauer (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs. 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05). (B) Doseringen af Recormon til anæmibehandling var signifikant mindre end Epiao, 3.853,66 ± 225,13 μ/uge, n = 98 vs. 7.083,33 ± 264,93 μ/uge, n = 142. (C-E) Der var ingen signifikante forskelle i calcium- (C), fosfor- (D) og albumin- (E) niveauer mellem Recormon- og Epiao-grupperne. Data blev beregnet ved t-test; P > 0,05.

Kalcium-, fosfor- og albumin-serumniveauer var ikke signifikant forskellige mellem Recormon- og Epiao-grupperne (hhv. 2.27 ± 0,47 vs. 2,29 ± 0,01 mmol/L, P > 0,05; 1,94 ± 0,10 vs. 2,06 ± 0,04 mmol/L, P > 0,05; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0,04 mmol/L, P > 0,05; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0.35 g/L, P > 0,05; Figurer 3C-E; Tabel 1).

Sammenhængen mellem ESA-doserne og iPTH-niveauerne

For alle hæmodialysepatienter var iPTH-niveauerne i Recormon-gruppen lavere end i Epiao-gruppen (336.66 ± 57,76 pg/mL, n = 98 vs. 531,05 ± 39,57 pg/mL, n = 142; P < 0,05; Figur 4A; Tabel 1). En lignende tendens blev fundet hos hæmodialysepatienter med hæmoglobinniveauer mellem 110 og 130 g/L (319,50 ± 74,9 pg/mL i Recormon-gruppen, n = 28 vs. 499,5 ± 64,38 pg/mL i Epiao-gruppen, n = 45; P < 0,05; Figur 4A).

FIGUR 4

Figur 4. Sammenhængen mellem dosis af ESA’er og iPTH-niveauer. (A) Niveauet af iPTH i Recormon- og Epiao-grupperne. (B) I Recormon-gruppen, iPTH-niveauet hos patienter, der blev behandlet med Recormon ved 2.000 vs. 4.000 μ/uge. (C) I Epiao-gruppen, iPTH-niveauer hos patienter, der blev behandlet med Epiao ved 3.000 og >6.000 μ/uge. Data blev beregnet ved t-test; *P < 0,05.

Men blandt patienter med hæmoglobinniveauer mellem 110 og 130 g/L var iPTH-niveauet 201,54 ± 42.67 pg/mL (n = 10) hos patienter, der blev behandlet med Recormon ved 2.000 μ/uge, hvilket var signifikant lavere end patienter, der blev behandlet med Recormon ved 4.000 μ/uge (348,16 ± 117,9 pg/mL, n = 13; P < 0,05, Figur 4B). Tilsvarende var det gennemsnitlige iPTH-niveau hos patienter, der blev behandlet med Epiao ved 3.000 μ/uge, signifikant lavere end patienter, der blev behandlet med Epiao >6.000 μ/uge (347,15 ± 75,94 pg/mL, n = 12 vs. 661,01 ± 198,45 pg/mL, n = 27; P < 0,05, Figur 4C).

Diskussion

Denne retrospektive undersøgelse er den første, der giver bevis for, at højere doser af ESA’er (Epoetin-alfa og -beta) kan være forbundet med højere iPTH-niveauer hos uræmiske patienter, der opretholdes på regelmæssig hæmodialyse. Desuden fandt vi, at patienter med iPTH-niveauer inden for 150-300 pg/mL havde de højeste niveauer af hæmoglobin, serumferritin og transferrinmætning, hvilket var i overensstemmelse med det anbefalede niveau af iPTH baseret på KDIGO-retningslinjerne (9).

Anemi er en af de mest almindelige komplikationer ved CKD. Verdenssundhedsorganisationen har defineret anæmi som at have en hæmoglobinkoncentration på under 13,0 g/dl hos mænd og postmenopausale kvinder eller en hæmoglobinkoncentration <12,0 g/dl hos andre kvinder. Brugen af ESA’er har markant forbedret livet for mange anæmiske patienter med CKD. Høje doser af ESA’er har imidlertid vist sig at være forbundet med en øget risiko for negative resultater hos voksne og børn med CKD. Patienter, der behandles med høje ESA-doser, har en 1,2-1,5 øget risiko for dødelighed (23). I denne undersøgelse fandt vi en signifikant omvendt sammenhæng mellem iPTH-niveauer og hæmoglobinkoncentrationer hos hæmodialysepatienter, der behandles med ESA’er, hvilket er i overensstemmelse med resultater fra tidligere undersøgelser (8-10).

I denne undersøgelse præsenterede patienterne i Recormon- og Epiao-grupperne lignende hæmoglobinkoncentrationer; dog var den anvendte dosis for Recormon signifikant lavere end Epiao. Vi fandt også, at iPTH-niveauet i Recormon-gruppen var signifikant lavere end i Epiao-gruppen. For yderligere at bestemme sammenhængen mellem dosis af ESA’er og iPTH-niveauet analyserede vi de kliniske data for patienter, der blev behandlet med Recormon eller Epiao separat. iPTH-niveauet var bemærkelsesværdigt lavere hos patienter, der blev behandlet med Recormon på 2.000 μ/uge, end hos patienter, der blev behandlet med Recormon på 4.000 μ/uge. En lignende tendens blev fundet hos patienter, der blev behandlet med Epiao i en dosis på 3.000 eller 6.000 μ/uge, hvilket tyder på, at høje doser af ESA’er kan være relateret til høje iPTH-niveauer. Disse resultater tyder på, at ESA-toksiciteter ikke udelukkende kan forklares med høj hæmatokrit. I betragtning af at høje doser af ESA’er kan være forbundet med høje iPTH-niveauer hos vedligeholdte dialysepatienter, kan det være bedst at behandle patienter med nyresygdom i slutstadiet ved at minimere eller tilbageholde dosis af ESA’er, især hos patienter med nylige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hændelser, hypertensive nødsituationer eller akutte tromboemboliske hændelser. I betragtning af den øgede risiko for kardiovaskulære hændelser ved næsten normale hæmoglobinkoncentrationer og høje doser af ESA’er ved CKD anbefales det faktisk ikke i Taiwan at anvende uforholdsmæssigt høje doser af ESA’er for at opnå et hæmoglobinniveau inden for 100-110 g/L (24).

Og selv om patogenesen for anæmi ved CKD er multifaktoriel, er manglen på erythropoietin den vigtigste årsag til anæmi hos CKD-patienter (25). Yderligere faktorer, der bidrager til CKD-associeret anæmi, omfatter jernmangel, betændelsesanæmi, undertrykkelse af erythropoiese, forkortelse af de røde blodlegemers overlevelse ved uræmiske toksiner og blodtab som gastrointestinal blødning. Da jernmangel også er en almindelig årsag til anæmi, blev der tidligere tilskyndet til intravenøs jerntilførsel i Taiwan i 1996. Baseret på erfaringerne med håndtering af CKD-anæmi i Taiwan kan et rimeligt hæmoglobinmål opnås ved at anvende den lavest mulige ESA-dosis og intravenøs jerntilskud (24).

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. For det første er denne observationsundersøgelse en enkeltcenterundersøgelse. For det andet er det på grund af den potentielle forvirring og udvælgelsesbias efter indikation nødvendigt med en forsigtig fortolkning af disse data. Vores observation af sammenhængen mellem iPTH og ESA’er kræver faktisk yderligere udforskning gennem longitudinelle prospektive undersøgelser. For det tredje er der en overvægt i antallet af patienter, der behandles med Epiao (142 for Epiao mod 98 for Rocormon), hvilket sandsynligvis skyldes den relativt billige pris på Epiao sammenlignet med Recormon (tabel 1). For det fjerde kan farmakologiske interventioner såsom antihypertensive midler have resulteret i forbigående udsving eller endog forstyrrelser i iPTH- eller hæmoglobinniveauerne.

Sammenfattende viser denne undersøgelse, at højere doser af ESA’er kan være forbundet med højere iPTH-niveauer hos uræmiske patienter, der opretholdes i regelmæssig hæmodialyse. Inddragelsen af højere doser af ESA’er i patogenesen af sekundær hyperparathyroidisme er fortsat uklar og kan kræve yderligere undersøgelser. Vores resultater tyder på, at anvendelse af den lavest mulige ESA-dosis kan minimere potentielle risici, samtidig med at man opnår et rimeligt hæmoglobinmål.

Author Contributions

Manuskriptet blev gennemgået og godkendt af alle forfattere og er ikke under overvejelse til offentliggørelse andetsteds i lignende form og på noget sprog.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Funding

Denne forskning blev støttet af den medicinske innovationsprogramfond i Fujian-provinsen (nr. 2011027).

Abkortninger

BUN, blodurinstofnitrogen; CKD, kronisk nyresygdom; ESA, erythropoiesis-stimulerende middel; Hb, hæmoglobin; iPTH, intakt-parathyreoideahormon; Scr, serumkreatinin.

1. Zhang L, Wang F, Wang L, Wang W, Liu B, Liu J, et al. Prævalens af kronisk nyresygdom i Kina: en tværsnitsundersøgelse. Lancet (2012) 379:815-22. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6