Den klassiske “hypertensive hovedpine”, der er til stede ved opvågning, dunkende og aftager i løbet af morgenen, blev beskrevet for 90 år siden af Janeway.1 Hans patienter beskrev den “så almindeligt, at jeg næsten er kommet til at betragte den som et typisk hypertensivt symptom. “1 Lignende rapporter fulgte; omkring halvdelen af patienterne rapporterede om hovedpine.2 Janeways synspunkt blev imidlertid afvist til fordel for en fortolkning, hvorefter hovedpinen var “en socio-psykologisk lidelse, der blev fremskyndet af erkendelsen af hypertension. “2 Dette fulgte efter, at det for 50 år siden blev påvist på 200 patienter med hypertension, at hovedpine var almindelig (74 %) hos 96 patienter, der havde fået at vide, at de havde forhøjet blodtryk, men ualmindelig (16 %) hos 104 patienter, der ikke havde fået at vide det (de to grupper var sammenlignelige med hensyn til blodtryk og andre faktorer)3; dette resultat blev senere bekræftet i en større undersøgelse (n=3858).4 Senere forklaringer var, at vrede- eller angstinduceret hyperventilation både kan forårsage hovedpine og øge blodtrykket.5,6 Tværsnitsundersøgelser har generelt ikke vist nogen sammenhæng mellem blodtryk og hovedpine,4,7,7-21 hvilket styrker den fremherskende opfattelse, at der ikke er nogen sammenhæng med hovedpine22 , eller at hovedpinen, hvis der er en sammenhæng, skyldes angst og spændinger, der skyldes, at man får at vide, at man har “forhøjet blodtryk”.23 For nylig blev der i en lederartikel spurgt: “Why does the hypertension headache myth persist? “24

På trods af disse negative observationsdata er det påfaldende, at offentliggjorte interventionsundersøgelser har antydet, at blodtrykssænkende lægemidler forebygger hovedpine. Data fra 7 randomiserede dobbeltblindede forsøg med 1 blodtrykssænkende lægemiddel, irbesartan, viste, at det forebyggede hovedpine25; et stort randomiseret kontrolleret forsøg (ikke dobbeltblindet) med læger, der anvendte et hvilket som helst lægemiddel til at sænke blodtrykket, viste færre hovedpiner hos behandlede patienter26 , og 2 ikke-randomiserede interventionsundersøgelser viste, at når patienter, der var diagnosticeret som hypertensive, modtog behandling, blev hovedpine mindre udbredt7,27 . Dataene fra de randomiserede dobbeltblindede forsøg vedrører imidlertid kun 1 lægemiddel,25 og de andre resultater er udsat for bias.

For at vurdere, om blodtrykssænkende lægemidler forebygger hovedpine, rapporterer vi her en metaanalyse af 94 randomiserede placebokontrollerede forsøg med 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler, hvor der blev rapporteret data om forekomsten af hovedpine.

Metoder

Analysen blev tilpasset fra vores tidligere rapporterede systematiske gennemgang af 354 randomiserede placebokontrollerede forsøg med 5 klasser af blodtrykssænkende lægemidler i faste doser28,29 , hvor vi vurderede deres effektivitet med hensyn til at sænke blodtrykket og forekomsten af bivirkninger afhængigt af dosis28,29 . I denne analyse udelukkede vi forsøg med calciumkanalblokkere, fordi de kan forårsage hovedpine (gennem vasodilatation).

Analysen var baseret på en systematisk gennemgang af alle randomiserede placebokontrollerede forsøg med ethvert lægemiddel i 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler (thiazider, β-blokkere, ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister) i faste doser, som blev offentliggjort fra 1966 til 2001. Vi brugte MEDLINE, men søgte også i Cochrane Controlled Trials Register og Web of Science-databasen, undersøgte citater i rapporterne fra de identificerede forsøg og i oversigtsartikler og bad medicinalfirmaer om at identificere forsøg med lægemidler, som de fremstillede. Vi anvendte Medical Subject Headings (MeSH) termer, der omfattede forsøg (klinisk forsøg, kontrolleret klinisk forsøg, randomiseret kontrolleret forsøg, tilfældig tildeling, dobbeltblind metode) og blodtrykssænkende lægemidler (antihypertensiva; hypertension; blodtryk; diuretika; thiazid; adrenerge β-antagonister; ACE-hæmmere; receptorer, angiotensin/antagonister og inhibitorer; tetrazoler eller generiske navne og handelsnavne for individuelle lægemidler i de 4 klasser). Vi søgte også efter undersøgelser, der indeholdt tekstordene randomiseret eller randomiseret eller generiske navne eller handelsnavne for de enkelte lægemidler.

Vi inkluderede alle dobbeltblindede forsøg af ≥2 ugers varighed hos voksne (≥18 år). Vi udelukkede forsøg uden placebogruppe, med <2 ugers varighed, med dosistitrering (således at forskellige patienter fik forskellige doser), eller hvor nogle kontrolpatienter blev behandlet. Vi udelukkede også forsøg, der kun afprøvede lægemidler kun i kombination med andre lægemidler, crossover-forsøg med ikke-randomiseret rækkefølge af behandlings- og placebo-perioder og forsøg, der rekrutterede patienter med hjertesvigt eller akut myokardieinfarkt (men inkluderede ellers forsøg uanset deltagernes sygdomme).28 Forsøg blev ikke udelukket, hvis lignende andele af behandlede og placebo-deltagere tog andre blodtrykssænkende lægemidler ud over testlægemidlet, selv om dette ikke var tilfældet i næsten alle forsøg. I forsøg, hvor antallet af behandlede og placebo-deltagere, der rapporterede hovedpine i løbet af forsøgsperioden, blev offentliggjort, registrerede vi disse data. Vi registrerede også nedsættelserne i systolisk og diastolisk blodtryk som ændringen i det siddende eller liggende blodtryk i den behandlede gruppe minus ændringen i placebogruppen (i crossover-forsøg, slutbehandling minus slutplacebo-blodtryk).

Dataene blev analyseret med statistisk software fra STATA. Parallelle gruppeforsøg og crossover-forsøg gav lignende resultater, så vi kombinerede dem. Resultaterne blev analyseret på et intention-to-treat-grundlag. Estimaterne fra hvert forsøg af forholdet mellem oddset for at udvikle hovedpine blandt deltagere tildelt aktiv behandling og oddset blandt deltagere tildelt placebo blev kombineret ved hjælp af en model med tilfældige effekter baseret på DerSimonian og Laird’s metode.30 Vi testede for heterogenitet ved hjælp af I2-teststatistikken foreslået af Higgins og Thompson.31

Vi foretog 2 yderligere søgninger i databaserne. For at identificere randomiserede placebokontrollerede forsøg om den forebyggende effekt af blodtrykssænkende lægemidler hos patienter med migræne kombinerede vi navnene på de enkelte lægemidler eller på lægemiddelklasserne med migræne, alle som MeSH-termer eller tekstord. For at identificere observationsstudier af sammenhængen mellem blodtryk og hovedpine kombinerede vi termerne hypertension eller blodtryk med hovedpine.

Resultater

Tabel 1 opsummerer detaljer om de 94 identificerede forsøg. Tabel 2 viser reduktionen af blodtrykket og prævalensen af hovedpine efter blodtrykssænkende lægemiddelklasse med sammenfattende estimater for de 4 lægemiddelklasser tilsammen. I gennemsnit i de 94 forsøg sænkede behandlingen det systoliske og diastoliske blodtryk med henholdsvis 9,4 og 5,5 mm Hg, justeret for ændringen i placebogrupperne. En tredjedel færre personer rapporterede hovedpine i den behandlede gruppe end i placebogruppen (odds ratio, 0,67; 95 % CI, 0,61 til 0,74; P<0,001). Der var også en statistisk meget signifikant (P<0,001) reduktion i forekomsten af hovedpine i forsøg med hver af de 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler.

Sejskilt analyse af forsøg med parallelgruppe- og crossover-design viste statistisk signifikante reduktioner i prævalensen af hovedpine i de behandlede grupper sammenlignet med placebo i begge. I de 84 parallelgruppeforsøg rapporterede 33 % færre behandlede deltagere end placebogrupper i gennemsnit hovedpine (95 % CI, 26 til 39; P<0,001), og i de 10 crossover-forsøg rapporterede 45 % færre deltagere hovedpine (95 % CI, 5 % til 68 %; P=0,03). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de 2, hvilket validerede en kombineret statistisk analyse.

Figuren opsummerer de enkelte forsøgsdata. For hver af de 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler (thiazider, β-blokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister) er der et separat datapunkt for hvert af de større forsøg (>10 deltagere, der rapporterer hovedpine); mindre forsøg er kombineret i et enkelt datapunkt. Figuren viser, at næsten alle de enkelte forsøg registrerede en retningsbestemt lavere prævalens af hovedpine hos personer, der fik blodtrykssænkende lægemidler i forhold til placebo. I 17 individuelle forsøg var hovedpine statistisk signifikant mindre udbredt i behandlede grupper end i placebogrupper (identificerbare i figuren som dem, hvor 95 % CI ikke krydser linjen for enhed); i kun 1 forsøg var hovedpine signifikant mindre udbredt i placebogrupperne. Disse resultater og antallet af personer med hovedpine i de enkelte forsøg (se figur) viser, at den overordnede sammenhæng ikke skyldes et lille antal forsøg. Det havde ubetydelige virkninger at udelade de få forsøg med de mest ekstreme resultater fra følsomhedsanalyserne.

Der var en statistisk signifikant dosis-responsrelation på tværs af forsøg for diastolisk blodtryk (dvs. en større reduktion i hovedpine i forsøg, der producerede en større reduktion i diastolisk blodtryk). I gennemsnit var reduktionen i forekomsten af hovedpine 13 % større (95 % CI, 5 % til 20 %; P = 0,01) i et forsøg med en 5 mm Hg større diastolisk blodtryksreduktion, men denne sammenhæng var afhængig af indflydelsen fra et enkelt forsøg med et afvigende resultat og var svagere, når dette forsøg blev udeladt (reduktion i hovedpine 8 % større; 95 % CI, 0 til 17 %; P = 0,06). Der var ingen sammenhæng med systolisk blodtryk. Analysen manglede imidlertid den statistiske styrke til at påvise en dosis-respons-sammenhæng, fordi alle forsøg testede et enkelt blodtrykssænkende lægemiddel mod placebo, så der var kun lidt variation på tværs af forsøgene i den opnåede blodtryksreduktion.

Der var signifikant heterogenitet mellem forsøgene i den proportionelle reduktion af hovedpine i de behandlede grupper (χ293=124; P=0,01). Dette kan til dels afspejle ovennævnte tendens til en større reduktion af hovedpine med en større reduktion af det diastoliske blodtryk. Desuden var der en antydning af heterogenitet på tværs af de 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler (χ23=7,4; P=0,06), hvilket afspejler en større effekt af β-blokkere end af de andre 3 klasser af lægemidler (se figuren). Reduktionen af hovedpine ved blodtrykssænkning var ikke relateret til alder.

Den absolutte forskel i andelen af personer, der rapporterede hovedpine mellem behandlede og kontrolgrupper, var i gennemsnit 3,5 % (95 % CI, 2,8 til 4,1; P<0,001); dvs. behandlingen forhindrede hovedpine hos 3,5 % eller ca. 1 ud af 30 personer. Den absolutte forskel i prævalens mellem de behandlede grupper og placebogrupperne steg imidlertid med prævalensen i placebogruppen (r=0,66, P<0,001). Den relative reduktion (på en tredjedel), der er rapporteret ovenfor, har den fordel, at den er uafhængig af prævalensen af hovedpine i placebogruppen (blodtryksreduktion havde en tendens til at reducere hovedpine med en konstant andel af den eksisterende prævalens).

Diskussion

De 94 randomiserede placebokontrollerede forsøg viser, at blodtrykssænkende lægemidler reducerer prævalensen af hovedpine med en tredjedel, et resultat, der er meget statistisk signifikant. Resultatet kan ikke med rimelighed forklares med hverken tilfældighed eller skævhed. Især er det usandsynligt, at publikationsbias, hvorved forsøg, der viser en reduktion i forekomsten af hovedpine, er mere tilbøjelige til at blive offentliggjort end andre forsøg, er usandsynligt. Mange af forsøgene i vores oprindelige datasæt28 rapporterede ikke om hovedpine, men det skyldtes, at de kun rapporterede om symptomer, der blev anerkendt som værende forårsaget af lægemidlerne, eller at de ikke registrerede symptomer. I de 94 forsøg, hvor hovedpine blev rapporteret, var disse data blandt tabellerede data om flere almindelige symptomer; der var ikke noget særligt fokus på hovedpine eller på det faktum, at hovedpine var mindre almindelig i den behandlede gruppe. Der var ingen tegn på publikationsbias ved inspektion af funnel plots for asymmetri eller ved udførelse af Egger’s test32 , selv om disse tests, der er baseret på at vise, at mindre forsøg har større sandsynlighed for at være positive, er relativt ufølsomme.

Disse metaanalyse viser derfor, at blodtrykssænkende lægemidler forebygger hovedpine. Det er interessant, at det allerede er anerkendt, at 1 form for hovedpine, nemlig migræne, forebygges af blodtrykssænkende lægemidler. Randomiserede placebokontrollerede forsøg udført på patienter med migræne, der afprøver β-blokkere,33-36 ACE-hæmmere,37 angiotensin II-receptorantagonister,38 og calciumkanalblokkere39-41 (vi fandt ingen randomiserede forsøg med thiazider), viser alle statistisk meget signifikante reduktioner i frekvensen af migræneanfald i de behandlede grupper. Vores resultat fra de 94 forsøg, at blodtrykssænkende midler har en generel effekt i forebyggelsen af hovedpine, udvider den profylaktiske effekt ud over forebyggelsen af migræne alene.

Hvorvidt forebyggelsen af hovedpine kan tilskrives blodtrykssænkningen eller særskilte farmakologiske virkninger af lægemidlerne ud over blodtrykssænkning er uafklaret. Det forekommer sandsynligt, at effekten skyldes blodtrykssænkningen, fordi reduktionen af hovedpine var statistisk signifikant (P<0,001) for hver af de 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister har beslægtede virkninger, men disse 2 klasser af lægemidler har sammen med thiazider og β-blokkere ingen identificerbare fælles virkninger, hvormed de kunne forebygge hovedpine ud over blodtryksreduktion (f.eks. ingen anerkendt smertestillende virkning). Man må antage, at de hver især forebygger hovedpine på forskellig vis. Effekten af β-blokkere kan have været større end effekten af de andre lægemidler (figur), hvilket kan afspejle den anerkendte virkning af β-blokkere med hensyn til at reducere de somatiske manifestationer af angst, men det er ikke anerkendt, at nogen af de andre klasser af lægemidler deler denne virkning. Den 1 virkning, som lægemidlerne anerkendes at dele, nemlig blodtryksreduktion, bør være den sandsynlige virkningsmekanisme.

Konklusionen, at de blodtrykssænkende lægemidler forebygger hovedpine, er sikker, og konklusionen, at et højere blodtryk forårsager hovedpine, er sandsynlig, men bekræftes ikke af de observationelle undersøgelser (som regel tværsnitsundersøgelser) om blodtryk og hovedpine. Vi identificerede 16 sådanne undersøgelser: 4 viste klare sammenhænge mellem blodtryk og hovedpine, som var statistisk signifikante,7-10 1 viste en svag sammenhæng,11 10 viste ingen antydning af en sammenhæng,4,12-20 og 1 (den største) viste en statistisk signifikant omvendt sammenhæng.21

På grund af disse generelt negative resultater foretog vi en tværsnitsanalyse på tværs af placebogrupperne i de 94 forsøg (uden hensyntagen til interventionen). I gennemsnit var hovedpine 17 % mindre udbredt (95 % CI: – 31 % til 1 %) for et 5 mm Hg lavere diastolisk blodtryk, men sammenhængen nåede ikke formelt set statistisk signifikans (P = 0,06), og der var ingen sammenhæng med systolisk blodtryk. Den svage observationelle association i denne og andre undersøgelser kan til dels skyldes tilfældige fejl som f.eks. variation mellem forsøg i kriterierne for at definere en episode som hovedpine og 2 kilder til bias, der vil udvande associationen i tværsnitsundersøgelserne. Disse kilder til bias er regressionsfortyndingsbias, der skyldes udsving i blodtrykket hos hver enkelt person42 , og at nogle undersøgelser ikke justerer for alder i den statistiske analyse, hvilket introducerer bias, fordi blodtrykket stiger med stigende alder, men forekomsten af hovedpine falder.9,12,16,20

Om disse faktorer er tilstrækkelige til at forklare fraværet af en sammenhæng i mange tværsnitsundersøgelser er usikkert. Konklusionen om, at de 4 klasser af blodtrykssænkende lægemidler reducerer forekomsten af hovedpine med ca. en tredjedel (uanset mekanismen), er sikker, men spørgsmålet om, hvorvidt et højere blodtryk i sig selv forårsager hovedpine, er fortsat uafklaret. Denne usikkerhed mindsker dog ikke den praktiske fordel, at den stigende brug af disse lægemidler til forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme vil forhindre hovedpine hos flere millioner mennesker verden over.

Fodnoter