I den dybeste vinter kan vandtemperaturen i det isdækkede ishav i Arktis falde til under nulpunktet. Det er koldt nok til at fryse mange fisk, men forholdene generer ikke torsken. Et protein i dens blod og væv binder sig til bittesmå iskrystaller og forhindrer dem i at vokse.

Hvor torsken fik dette talent fra, var en gåde, som evolutionsbiolog Helle Tessand Baalsrud ønskede at løse. Hun og hendes hold på Oslo Universitet gennemsøgte genomerne af atlanterhavstorsken (Gadus morhua) og flere af dens nærmeste slægtninge i den tro, at de ville opspore fætrene til frostvæske-genet. Ingen dukkede op. Baalsrud, der på det tidspunkt var nybagt forælder, var bekymret for, at hendes manglende søvn var skyld i, at hun overså noget indlysende.

Men så snublede hun over undersøgelser, der tyder på, at gener ikke altid udvikler sig fra eksisterende gener, som biologer længe antog. I stedet opstår nogle af dem fra øde strækninger af genomet, som ikke koder for nogen funktionelle molekyler. Da hun kiggede tilbage på fiskenes genomer, så hun tegn på, at dette kunne være tilfældet: frostbeskyttelsesproteinet – der er afgørende for torskens overlevelse – var tilsyneladende blevet bygget op fra bunden1. På det tidspunkt var en anden forsker nået frem til en lignende konklusion.2

Torsken er i godt selskab. I de seneste fem år har forskerne fundet talrige tegn på disse nyoprettede “de novo”-gener i alle de slægter, de har undersøgt. Disse omfatter modelorganismer som f.eks. frugtfluer og mus, vigtige afgrødeplanter og mennesker; nogle af generne udtrykkes i hjerne- og testikelvæv, andre i forskellige kræftformer.

De novo-generne får endda nogle dele af evolutionsteorien til at blive genovervejet. Konventionel visdom var, at nye gener havde en tendens til at opstå, når eksisterende gener ved et uheld duplikeres, blandes med andre eller splittes op, men nogle forskere mener nu, at de novo-gener kan være ret almindelige: nogle undersøgelser tyder på, at mindst en tiendedel af generne kan skabes på denne måde; andre anslår, at der kan opstå flere gener de novo end ved genduplikation. Deres eksistens udvisker grænserne for, hvad der udgør et gen, og afslører, at udgangsmaterialet for nogle nye gener er ikke-kodende DNA (se “Et gen fødes”).

Organismernes evne til at erhverve nye gener på denne måde vidner om evolutionens “plasticitet til at gøre noget tilsyneladende umuligt muligt”, siger Yong Zhang, genetiker ved det kinesiske videnskabsakademis institut for zoologi i Beijing, som har undersøgt de novo-geners rolle i den menneskelige hjerne.

Men forskerne har endnu ikke fundet ud af, hvordan man endeligt kan identificere et gen som værende de novo-gen, og der er stadig spørgsmål om, hvordan – og hvor ofte – de opstår. Forskerne undrer sig også over, hvorfor evolutionen skulle gøre sig den ulejlighed at lave gener fra bunden, når der allerede findes så meget gen-klart materiale. Sådanne grundlæggende spørgsmål er et tegn på, hvor ungt dette område er. “Man skal ikke gå så mange år tilbage, før de novo-genudvikling blev afvist,” siger Baalsrud.

Nyankomne

Tilbage i 1970’erne så genetikere evolutionen som en ret konservativ proces. Da Susumu Ohno opstillede hypotesen om, at de fleste gener udviklede sig gennem duplikation3, skrev han, at “I streng forstand skabes intet i evolutionen de novo”. Hvert nyt gen må være opstået fra et allerede eksisterende gen.”

Genduplikation opstår, når fejl i DNA-replikationsprocessen producerer flere forekomster af et gen. I løbet af generationer får versionerne flere mutationer og divergerer, så de til sidst koder for forskellige molekyler med hver deres funktion. Siden 1970’erne har forskerne fundet en lang række andre eksempler på, hvordan evolutionen manipulerer med generne – eksisterende gener kan blive opsplittet eller “lateralt overført” mellem arter. Alle disse processer har noget til fælles: deres vigtigste ingrediens er eksisterende kode fra en velsmurt molekylær maskine.

Men genomer indeholder meget mere end bare gener: Faktisk er det kun få procent af menneskets genom, for eksempel, der rent faktisk koder for gener. Ved siden af er der betydelige DNA-strækninger – ofte betegnet som “junk-DNA” – som tilsyneladende ikke har nogen funktion. Nogle af disse strækninger deler træk med proteinkodende gener uden at være selve generne: de er f.eks. fyldt med kodoner på tre bogstaver, som i teorien kunne fortælle cellen, at den skal oversætte koden til et protein.

Det var først i det 21. århundrede, at forskerne begyndte at se antydninger af, at ikke-kodede dele af DNA kunne føre til nye funktionelle koder for proteiner. Efterhånden som den genetiske sekventering blev så avanceret, at forskerne kunne sammenligne hele genomer fra nære slægtninge, begyndte de at finde tegn på, at gener kunne forsvinde ret hurtigt i løbet af evolutionen. Det fik dem til at spekulere på, om gener kunne opstå lige så hurtigt.

I 2006 og 2007 offentliggjorde evolutionsgenetikeren David Begun fra University of California, Davis, hvad mange betragter som de første artikler, der argumenterede for, at bestemte gener kunne opstå de novo i frugtfluer4,5. Undersøgelserne knyttede disse gener til hanernes reproduktion: Begun fandt, at de blev udtrykt i testiklerne og sædvæskekirtlen, hvor det så ud til, at den seksuelle selektions stærke evolutionære kraft drev genfødslen.

Kort forinden havde den evolutionære genomiker Mar Albà fra Hospital del Mar Medical Research Institute i Barcelona, Spanien, vist, at jo yngre et gen er, jo hurtigere har det tendens til at udvikle sig evolutionært set6. Hun spekulerede i, at dette kunne skyldes, at de molekyler, som yngre gener koder for, er mindre polerede og har brug for mere tuning, og at dette kunne være en konsekvens af, at generne var opstået de novo – de var ikke bundet til en tidligere funktion så fast som dem, der havde udviklet sig fra ældre gener. Både Albà og Begun husker, at det var en udfordring at offentliggøre deres tidlige arbejde om emnet. “Der var en masse skepsis,” siger Albà. “Det er utroligt, hvor meget tingene har ændret sig.”

Undersøgelserne er også begyndt at afdække, hvad de novo-generne gør. Et gen gør det f.eks. muligt for den tale karseplante (Arabidopsis thaliana) at producere stivelse, og et andet gen hjælper gærcellerne med at vokse. Hvis man forstår, hvad de gør for deres værter, kan det være med til at forklare, hvorfor de findes – hvorfor det er en fordel at skabe dem fra bunden i stedet for at udvikle sig ud fra eksisterende materiale. “Vi kan ikke forstå, hvorfor disse gener udvikler sig, hvis vi ikke forstår, hvad de gør,” siger Begun.

Genes-in-waiting

Det viser sig at være en del genetik og en del tankeeksperiment at studere de novo-generne. “Hvorfor er vores område så vanskeligt?” spørger Anne-Ruxandra Carvunis fra University of Pittsburgh i Pennsylvania. “Det er på grund af filosofiske spørgsmål.” Det centrale er et spørgsmål, som Carvunis har stillet i et årti: Hvad er et gen?

Et gen defineres almindeligvis som en DNA- eller RNA-sekvens, der koder for et funktionelt molekyle. Gærgenomet har imidlertid hundredtusindvis af sekvenser, kendt som åbne læserammer (ORF’er), der teoretisk set kunne oversættes til proteiner, men som genetikere antog var enten for korte eller så for forskellige ud fra sekvenserne i nært beslægtede organismer til at have en sandsynlig funktion.

Da Carvunis studerede gærens ORF’er i forbindelse med sin ph.d., begyndte hun at få mistanke om, at ikke alle disse sektioner lå i dvale. I en undersøgelse7, der blev offentliggjort i 2012, undersøgte hun, om disse ORF’er blev transskriberet til RNA og oversat til proteiner – og ligesom gener var mange af dem det – selv om det var uklart, om proteinerne var nyttige for gæren, eller om de blev oversat på et tilstrækkeligt højt niveau til at tjene en funktion. “Så hvad er et gen? Det ved jeg ikke,” siger Carvunis. Hun mener dog, at hun har fundet “råmateriale – et reservoir – til evolutionen”.

Nogle af disse gener i vente, eller hvad Carvunis og hendes kolleger kaldte proto-gener, var mere gen-lignende end andre, med længere sekvenser og flere af de instruktioner, der er nødvendige for at omdanne DNA’et til proteiner. Proto-generne kunne udgøre en frugtbar prøveplads for evolutionen, når det gælder om at omdanne ikke-kodende materiale til ægte gener. “Det er som en beta-lancering,” foreslår Aoife McLysaght, der arbejder med molekylær evolution på Trinity College Dublin.

Som nogle forskere er gået videre end observation for at manipulere organismer til at udtrykke ikke-kodende materiale. Michael Knopp og hans kolleger ved Uppsala Universitet i Sverige viste, at indsættelse og ekspression af tilfældigt genererede ORF’er i Escherichia coli kunne øge bakteriens modstandsdygtighed over for antibiotika, idet en sekvens producerede et peptid, der øgede modstandsdygtigheden 48-foldigt8. Ved hjælp af en lignende metode viste Diethard Tautz og hans hold på Max Planck Institute for Evolutionary Biology i Plön, Tyskland, at halvdelen af sekvenserne bremsede bakteriens vækst, og at en fjerdedel syntes at fremskynde den9 – selv om dette resultat er omdiskuteret. Sådanne undersøgelser tyder på, at peptider fra tilfældige sekvenser kan være overraskende funktionelle.

Men tilfældige DNA-sekvenser kan også kode for peptider, der er “reaktive og ubehagelige og har en tendens til at samle sig og gøre dårlige ting”, siger evolutionsbiolog Joanna Masel fra University of Arizona i Tucson. Hvis disse sekvenser udtrykkes på lave niveauer, kan det hjælpe den naturlige selektion med at sortere potentielt farlige dele fra – dem, der skaber rodede eller fejlfoldede proteiner – så det, der bliver tilbage i en art, er relativt godartet.

Skabelse af gener fra ikke-kodende regioner kan have nogle fordele i forhold til andre metoder til at skabe gener, siger Albà. Genduplikation er en “meget konservativ mekanisme”, siger hun, som producerer veltilpassede proteiner, der er skåret af det samme stof som deres forfædre; de novo-gener vil derimod sandsynligvis producere markant forskellige molekyler. Det kan gøre det vanskeligt for dem at passe ind i veletablerede netværk af gener og proteiner – men de kan også være bedre egnede til visse nye opgaver.

Et nyoprettet gen kan f.eks. hjælpe en organisme med at reagere på en ændring i omgivelserne. Dette synes at have været tilfældet for torsken, som fik sit frostsikre protein, da den nordlige halvkugle blev afkølet for ca. 15 millioner år siden.

Fødselsrate

For at spore, hvilke af en organismes gener der blev skabt de novo, har forskerne brug for omfattende sekvenser for organismen og dens nære slægtninge. En af de afgrødeplanter, der passer ind i billedet, er ris. Den kvælende varme på Hainan, en tropisk ø i det sydlige Kina, er det perfekte miljø til dyrkning af denne afgrøde – selv om arbejdsforholdene kan være anstrengende. “Det er forfærdeligt”, siger evolutionær genetiker Manyuan Long fra University of Chicago, Illinois. Det er så varmt, at “man kan koge sit æg i sandet”.

Longs hold ønskede at vide, hvor mange gener der var opstået de novo i stammen Oryza sativa japonica, og hvilke proteiner disse gener kunne være med til at fremstille. Så holdet sammenlignede dens genom med dets nære slægtninge og brugte en algoritme til at finde frem til regioner, der indeholdt et gen hos nogle arter, men manglede det hos andre. Dette gjorde det muligt for forskerne at identificere det ikke-kodende DNA, der førte til det pågældende gen, og at følge dets vej til at blive et gen. De kunne også opgøre antallet af de novo-gener, der opstod i stammen: 175 gener i løbet af 3,4 millioner års evolution10 (i samme periode fik stammen 8 gange så mange gener fra duplikation).

Undersøgelsen kommer ind på en af feltets største bekymringer: hvordan man kan se, om et gen virkelig er de novo. Svarene varierer vildt meget, og metoderne er stadig under udvikling. En tidlig undersøgelse fandt f.eks. 15 de novo-gener i hele primatordenen11; et senere forsøg fandt 60 gener alene i mennesker12. En mulighed for at finde de novo-kandidatgener er at bruge en algoritme til at søge efter lignende gener i beslægtede arter. Hvis der ikke dukker noget op, er det muligt, at genet er opstået de novo. Men at det ikke lykkes at finde en slægtning betyder ikke, at der ikke er nogen slægtning: genet kan være gået tabt undervejs, eller det kan have skiftet form langt væk fra sin slægtning. I risundersøgelsen omgik man dette ved udtrykkeligt at identificere de stykker af ikke-kodende DNA, der blev de novo-gener.

Over lange evolutionære tidsskalaer – meget længere end de få millioner år, risen har udviklet sig – er det svært at skelne mellem et de novo-gen og et gen, der simpelthen har afveget for langt fra sine forfædre til at kunne genkendes, så det er et næsten ubesvaret spørgsmål at bestemme det absolutte antal gener, der er opstået de novo frem for ved duplikation, siger Tautz.

For at demonstrere, hvor varierede resultaterne af forskellige metoder kan være, brugte evolutionsgenetiker Claudio Casola fra Texas A&M University i College Station alternative metoder til at reanalysere resultaterne af tidligere undersøgelser og undlod at verificere 40 % af de de novo-gener, som de havde foreslået13. For Casola peger dette på behovet for at standardisere testene. I øjeblikket, siger han, “ser det ud til at være meget inkonsekvent”.

Tælling af de novo-gener i det menneskelige genom er forbundet med samme spor af forbehold. Men i de tilfælde, hvor de novo-gener er blevet identificeret, er forskerne begyndt at undersøge deres rolle i sundhed og sygdom. Zhang og hans kolleger har fundet ud af, at et gen, der er unikt for mennesker, udtrykkes på et højere niveau i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom14 , og tidligere arbejde15 har knyttet visse varianter af genet til nikotinafhængighed. For Zhang er forskning, der forbinder de novo-gener med den menneskelige hjerne, spændende. “Vi ved, at det, der gør os til mennesker, er vores hjerner,” siger han, “så der må være et eller andet genetisk kit, der kan skubbe til udviklingen af vores hjerne.” Det antyder en vej til fremtidige undersøgelser. Zhang foreslår, at forskerne kunne undersøge det genetiske kit gennem eksperimenter med menneskelige organoider – dyrkede celler, der tjener som et modelorgan.

De novo gener kunne også have betydning for forståelsen af kræft. Et sådant gen – unikt for mennesker og chimpanser – er blevet forbundet med kræftudvikling i musemodeller af neuroblastom16. Og kræftfremkaldende versioner af humant papillomavirus omfatter et gen, som ikke findes i ikke-kræftfremkaldende former17.

Mange de novo-gener er fortsat ukarakteriseret, så processens potentielle betydning for sundhed og sygdom er uklar. “Det vil tage noget tid, før vi fuldt ud forstår, i hvilket omfang det bidrager til menneskers sundhed, og i hvilket omfang det bidrager til menneskets oprindelse,” siger Carvunis.

Og selv om de novo-gener fortsat er gådefulde, gør deres eksistens én ting klart: evolutionen kan sagtens skabe noget ud af ingenting. “En af de skønheder ved at arbejde med de novo-gener”, siger Casola, “er, at det viser, hvor dynamiske genomer er.”