Patienterne var ikke skøre – det var Knut Lundin sikker på. Men deres lidelse var et mysterium. De var overbevist om, at gluten gjorde dem syge. Alligevel havde de ikke cøliaki, en autoimmun reaktion på det ofte udskældte virvar af proteiner i hvede, byg og rug. Og de blev testet negative for hvedeallergi. De befandt sig i et medicinsk ingenmandsland.
For omkring et årti siden stødte gastroenterologer som Lundin, der er baseret på universitetet i Oslo, på flere og flere af disse gådefulde tilfælde. “Jeg arbejdede med cøliaki og gluten i så mange år,” siger han, “og så kom denne bølge.” Glutenfri valgmuligheder begyndte at dukke op på restaurantmenuerne og sneg sig ind på hylderne i dagligvarebutikkerne. I 2014 var der alene i USA anslået 3 millioner mennesker uden cøliaki, der havde svoret gluten fra. Det var let at antage, at folk, der hævdede at være “glutenfølsomme”, bare var blevet fanget i en madmode.
“Generelt er gastroenterologens reaktion, når han siger: ‘Du har ikke cøliaki eller hvedeallergi. Farvel”, siger Armin Alaedini, der er immunolog ved Columbia University. “Mange mennesker troede, at det måske skyldes en anden overfølsomhed, eller at det er i folks hoveder.”
Men et lille fællesskab af forskere begyndte at søge efter en forbindelse mellem hvedekomponenter og patienternes symptomer – almindeligvis mavesmerter, oppustethed og diarré, og nogle gange hovedpine, træthed, udslæt og ledsmerter. At hvede virkelig kan gøre patienter uden cøliaki syge, er nu almindeligt accepteret. Men længere er man ikke enige.
Da dataene triller ind, er der opstået forskellige lejre. Nogle forskere er overbevist om, at mange patienter har en immunreaktion på gluten eller et andet stof i hvede – en tåget sygdom, der undertiden kaldes nonceliac gluten sensitivity (NCGS).
Andre mener, at de fleste patienter faktisk reagerer på et overskud af dårligt absorberede kulhydrater, der findes i hvede og mange andre fødevarer. Disse kulhydrater – kaldet FODMAP’er, for fermenterbare oligosaccharider, disaccharider, monosaccharider og polyoler – kan forårsage oppustethed, når de gærer i tarmen. Hvis FODMAP’er er den primære synder, kan tusindvis af mennesker være på glutenfri diæt med støtte fra deres læger og diætister, men uden god grund.
Disse konkurrerende teorier blev vist på et møde om hvedefølsomhed på et symposium om cøliaki, der blev afholdt på Columbia i marts. Lundin argumenterede for FODMAP’er og Alaedini for en immunreaktion. Men i en ironi, der understreger, hvor mudret feltet er blevet, startede begge forskere deres søgen med at tro på noget helt andet.
Kendte hvedebetingede sygdomme har klare mekanismer og markører. Personer med cøliaki er genetisk disponeret til at iværksætte et selvdestruktivt immunforsvar, når en komponent i gluten kaldet gliadin trænger ind i deres tarmslimhinde og udløser inflammatoriske celler i vævet nedenunder. Personer med hvedeallergi reagerer på hvedeproteiner ved at udskille en klasse antistoffer kaldet immunoglobulin E, som kan udløse opkastninger, kløe og åndenød. For både læger og forskere er puslespillet patienter, som ikke har både de afslørende antistoffer og de synlige skader på tarmene, men som føler en reel lindring, når de dropper glutenholdige fødevarer.
En del læger er begyndt at godkende og endda anbefale en glutenfri diæt. “I sidste ende er vi her ikke for at lave videnskab, men for at forbedre livskvaliteten,” siger Alessio Fasano, en pædiatrisk gastroenterolog på Massachusetts General Hospital i Boston, som har studeret NCGS og skrevet en bog om at leve glutenfrit. “Hvis jeg er nødt til at smide knogler på jorden og se på månen for at gøre nogen bedre, selv om jeg ikke forstår, hvad det betyder, så gør jeg det.”
Lige mange læger mente Lundin, at nogle patienter har en reel hviderelateret lidelse (bortset fra faders diæter og overtroiske spisere). Hans gruppe var med til at aflive den opfattelse, at NCGS var rent psykosomatisk. De undersøgte patienterne for usædvanlige niveauer af psykologisk lidelse, som kunne komme til udtryk som fysiske symptomer. Men undersøgelserne viste ingen forskelle mellem disse patienter og personer med cøliaki, rapporterede holdet i 2012. Som Lundin så ligefrem udtrykker det: “Vi ved, at de ikke er skøre.”
Så var skeptikerne alligevel bekymrede over, at området havde grebet fat i gluten med usikre beviser for, at det var den skyldige. Når alt kommer til alt, er der jo ingen, der spiser gluten isoleret. “Hvis vi ikke vidste noget om den specifikke rolle, som gluten spiller i forbindelse med cøliaki, ville vi aldrig have troet, at gluten var ansvarlig for ,” siger Stefano Guandalini, en pædiatrisk gastroenterolog ved University of Chicago Medical Center i Illinois. “Hvorfor give gluten skylden?”
Den, der forsvarer NCGS, erkender generelt, at andre komponenter i hvede kan bidrage til symptomerne. I 2012 dukkede en gruppe af proteiner i hvede, rug og byg kaldet amylase-trypsinhæmmere for eksempel op som en potentiel synder, efter at et hold ledet af biokemiker Detlef Schuppan fra Johannes Gutenberg Universitet Mainz i Tyskland (dengang ved Harvard Medical School i Boston) rapporterede, at disse proteiner kan provokere immunceller.
Men imod kornet
Data fra National Health and Nutrition Examination Survey viser den stigende bølge af glutenundgåelse hos personer uden cøliaki. Diagnoserne af cøliaki steg også, men sandsynligvis ikke dens faktiske prævalens.
J. You/Science
Men uden biologiske markører til at identificere personer med NCGS har forskerne været afhængige af selvrapporterede symptomer, der er målt ved hjælp af en “glutenudfordring”: Patienterne vurderer, hvordan de har det før og efter at have skåret gluten fra. Derefter genindfører lægerne gluten eller et placebo – ideelt set forklædt i piller eller snacks, der ikke kan skelnes fra hinanden – for at se, om symptomerne stiger igen.
Alaedini har for nylig fundet frem til et mere objektivt sæt af mulige biologiske markører – til hans egen overraskelse. “Jeg gik ind i dette helt som skeptiker,” siger han. I løbet af sin karriere er han faldet for at studere spektrumforstyrrelser, hvor forskellige symptomer endnu ikke er blevet forenet under en klar biologisk årsag – og hvor der er masser af misinformation i offentligheden. Hans hold offentliggjorde f.eks. i 2013 en undersøgelse, der afkræftede den populære påstand om, at børn med autisme havde en høj forekomst af borrelia sygdom. “Jeg laver undersøgelser, der er et tomrum,” siger han.
I NCGS så Alaedini en anden dårligt defineret spektrumforstyrrelse. Han accepterede dog, at patienter uden cøliaki på en eller anden måde kunne være følsomme over for hvede på baggrund af flere forsøg, der målte symptomer efter en blindet udfordring. Men han var ikke overbevist af tidligere undersøgelser, der hævdede, at NCGS-patienter var mere tilbøjelige end andre mennesker til at have visse antistoffer mod gliadin. Mange af disse undersøgelser manglede en sund kontrolgruppe, siger han, og de var baseret på kommercielle antistofkits, der gav uklare og inkonsekvente målinger.
I 2012 kontaktede han forskere på universitetet i Bologna i Italien for at få blodprøver fra 80 patienter, som deres hold havde identificeret som glutenfølsomme på baggrund af en glutenudfordring. Han ønskede at teste prøverne for tegn på et unikt immunrespons – et sæt signalmolekyler, der adskiller sig fra dem, der findes i blodet hos raske frivillige og cøliakipatienter. Han var ikke optimistisk. “Jeg troede, at hvis vi skulle se noget, ville vi, ligesom med mange af de spektrumtilstande, som jeg har undersøgt, se små forskelle.”
Resultaterne chokerede ham. Sammenlignet med både raske personer og personer med cøliaki havde disse patienter betydeligt højere niveauer af en bestemt klasse af antistoffer mod gluten, der tyder på et kortvarigt, systemisk immunrespons. Det betød ikke, at gluten i sig selv var årsag til sygdommen, men resultatet antydede, at barrieren i disse patienters tarme kunne være defekt, så delvist fordøjet gluten kunne komme ud af tarmen og interagere med immunceller i blodet. Andre elementer – f.eks. bakterier, der fremkalder et immunforsvar – kan også slippe ud. Holdet fandt ganske rigtigt forhøjede niveauer af to proteiner, der indikerer en inflammatorisk reaktion på bakterier. Og da 20 af de samme patienter i seks måneder fik en glutenfri diæt, faldt deres blodniveauer af disse markører.
For Alaedini viste der sig en begyndende mekanisme: En endnu uidentificeret hvedekomponent tilskynder tarmslimhinden til at blive mere permeabel. (En ubalance i tarmmikroberne kan være en prædisponerende faktor.) Bakteriekomponenter synes derefter at snige sig forbi immuncellerne i det underliggende tarmvæv og finde vej til blodbanen og leveren og udløse betændelse.
“Dette er en reel tilstand, og der kan være objektive, biologiske markører for den”, siger Alaedini. “Den undersøgelse ændrede en masse holdninger, herunder min egen.”
Undersøgelsen imponerede også Guandalini, der længe har været skeptisk over for glutenens rolle. Det “åbner vejen for endelig at nå frem til en identificerbar markør for denne tilstand”, siger han.
Selv om forbrugerne fokuserer på gluten, kan andre hvedekomponenter være årsagen til symptomerne.
Matt Rainey/The New York Times
Men andre ser forklaringen om immunrespons som en afledningsmanøvre. For dem er den primære skurk FODMAP’er den primære skurk. Udtrykket, der er opfundet af gastroenterologen Peter Gibson fra Monash University i Melbourne, Australien, og hans team, omfatter et smorgasbord af almindelige fødevarer. Løg og hvidløg, bælgfrugter, mælk og yoghurt samt frugt, herunder æbler, kirsebær og mango, har alle et højt indhold af FODMAP’er. Det samme er hvede: Kulhydrater i hvede kaldet fructaner kan tegne sig for op til halvdelen af en persons FODMAP-indtag, har diætister i Gibsons gruppe anslået. Holdet fandt, at disse forbindelser gærer i tarmen og forårsager symptomer på irritabel tarmsyndrom, såsom mavesmerter, oppustethed og gas.
Gibson har længe været skeptisk over for undersøgelser, der implicerer gluten i sådanne symptomer, idet han hævder, at disse resultater er håbløst sløret af nocebo-effekten, hvor den blotte forventning om at sluge den frygtede ingrediens forværrer symptomerne. Hans hold fandt ud af, at de fleste patienter ikke på pålidelig vis kunne skelne ren gluten fra placebo i en blindetest. Han mener, at mange mennesker har det bedre efter at have elimineret hvede, ikke fordi de har beroliget en eller anden indviklet immunreaktion, men fordi de har reduceret deres indtag af FODMAPs.
Lundin, som var fast i immunreaktionslejren, troede ikke, at FODMAPs kunne forklare alle hans patienter. “Jeg ønskede at vise, at Peter tog fejl,” siger han. Under et 2-ugers sabbatår i Monash-laboratoriet fandt han nogle quinoabaserede snackbarer, der var designet til at skjule smagen og konsistensen af ingredienserne. “Jeg sagde: ‘Vi tager disse müslibarer og laver den perfekte undersøgelse’.”
Hans hold rekrutterede 59 personer på selvindstillede glutenfri diæter og randomiserede dem til at modtage en af tre ikke-selvforskellige snackbarer, der indeholdt isoleret gluten, isoleret FODMAP (fructan) eller ingen af delene. Efter at have spist en type bar dagligt i en uge, rapporterede de eventuelle symptomer. Derefter ventede de på, at symptomerne forsvandt, og begyndte på en anden bar, indtil de havde testet alle tre.
Hvor de analyserede patienternes svar, var Lundin sikker på, at gluten ville forårsage de værste symptomer. Men da undersøgelsens blinding blev ophævet, var det kun FODMAP-symptomerne, der overhovedet klarede baren for statistisk signifikans. Fireogtyve af de 59 patienter havde deres højeste symptomscorer efter en uge med de fructanholdige barer. Toogtyve reagerede mest på placebo, og kun 13 på gluten, rapporterede Lundin og hans samarbejdspartnere – herunder Gibson – i november sidste år i tidsskriftet Gastroenterology. Lundin mener nu, at FODMAP’er forklarer symptomerne hos de fleste patienter, der undgår hvede, og som undgår hvede. “Min hovedårsag til at lave denne undersøgelse var at finde en god metode til at finde frem til glutenfølsomme personer”, siger han. “Og der var ingen. Og det var helt utroligt.”
På Columbia-mødet gik Alaedini og Lundin mod hinanden i på hinanden følgende foredrag med titlerne “It’s the Wheat” og “It’s FODMAPS”. De har hver især en liste med kritikpunkter af den andens undersøgelse. Alaedini hævder, at Lundin ved at rekruttere bredt fra den glutenfri befolkning i stedet for at finde patienter, der reagerede på hvede i en udfordring, sandsynligvis undlod at medtage personer med en ægte hvedeoverfølsomhed. Meget få af Lundins forsøgspersoner rapporterede symptomer uden for tarmene, såsom udslæt eller træthed, der kunne tyde på en udbredt immunforsvarssygdom, siger Alaedini. Og han bemærker, at stigningen i patienternes symptomer som reaktion på FODMAP-snacks kun lige akkurat var statistisk signifikant.
Lundin påpeger i mellemtiden, at patienterne i Alaedinis undersøgelse ikke gennemgik en blindet udfordring for at kontrollere, om de immunmarkører, han identificerede, virkelig steg som reaktion på hvede eller gluten. Markørerne er måske ikke specifikke for personer med hvedeoverfølsomhed, siger Lundin.
Trods de modsætningsfyldte titler på deres samtaler finder de to forskere en masse fælles fodslag. Alaedini er enig i, at FODMAP’er forklarer en del af hvedeundgåelsesfænomenet. Og Lundin erkender, at en lille befolkningsgruppe måske virkelig har en immunreaktion på gluten eller en anden komponent i hvede, selv om han ikke ser nogen god måde at finde dem på.
Efter mødet undrede Elena Verdù, en gastroenterolog ved McMaster University i Hamilton, Canada, sig over polariseringen af området. “Jeg forstår ikke, hvorfor der er behov for at være så dogmatisk omkring “det er det ene, det er ikke det andet”,” siger hun.
Hun er bekymret for, at den videnskabelige forvirring skaber skepsis over for folk, der undgår gluten af medicinske årsager. Når hun spiser middag med cøliaki-patienter, siger hun, at tjenere nogle gange møder anmodninger om glutenfri mad med smil og spørgsmål. I mellemtiden kan de modstridende budskaber sende patienter, der ikke har cøliaki, ned i et kaninhul, hvor de undgår mad. “Patienterne fjerner først gluten, derefter laktose og derefter FODMAP’er – og så er de på en virkelig, virkelig dårlig kost”, siger hun.
Men Verdù mener, at omhyggelig forskning i sidste ende vil bryde igennem overtroen. Hun er formand for North American Society for the Study of Celiac Disease, som i år tildelte sin første bevilling til undersøgelse af ikke-celiakisk hvedeoverfølsomhed. Hun håber, at søgningen efter biomarkører som dem, Alaedini har foreslået, vil vise, at der inden for den monolit, som glutenundgåelse er, gemmer sig mange forskellige, nuancerede tilstande. “Det bliver svært”, siger hun, “men vi kommer tættere på.”