Nobuaki Nagashima var midt i 20’erne, da han begyndte at føle, at hans krop var ved at bryde sammen. Han var baseret i Hokkaido, det nordligste præfektur i Japan, hvor han i 12 år havde været medlem af militæret, hvor han energisk øvede træningsøvelser ude i sneen. Det skete lidt efter lidt – grå stær i en alder af 25 år, smerter i hofterne i en alder af 28 år, hudproblemer på benet i en alder af 30 år.

I en alder af 33 år blev han diagnosticeret med Werner-syndromet, en sygdom, der får kroppen til at ældes for hurtigt. Det viser sig blandt andet som rynker, vægttab, gråt hår og skaldethed. Den er også kendt for at forårsage åreforkalkning, hjertesvigt, diabetes og kræft.

Jeg møder Nagashima under det hvide lys på et værelse på Chiba University Hospital, ca. 25 miles vest for Tokyo. En grå kioskhue dækker hans hårløse hoved, der er spraglet med leverpletter. Hans øjenbryn er tyndet ud til et par strimler. Briller med sort rand hjælper ham med hans svigtende syn, hans hofteled – der er erstattet med kunstige efter gigt – gør ondt, da han står op og langsomt går gennem rummet. Disse lidelser kunne man forvente at se hos en 80-årig. Men Nagashima er kun 43 år.

Han fortæller mig, at han har været ind og ud af hospitalet lige siden sin diagnose. At hans forværrede helbred tvang ham til at forlade militæret. Nagashima har gennemgået fem eller seks operationer, fra tæer til hofter til øjne, for at behandle aldersrelaterede lidelser. Han har tabt 15 kilo, siden han blev diagnosticeret første gang. Han har brug for en gangstok for at tilbagelægge en afstand på over et par meter og har et midlertidigt job på rådhuset, hvor han går på kontoret, når hans krop tillader det, men arbejder hjemmefra, når den ikke gør det.

Han husker, at han kørte hjem efter sin diagnose og græd for sig selv. Da han fortalte det til sine forældre, undskyldte hans mor, at hun ikke havde født et stærkere menneske. Men hans far fortalte ham, at hvis han kunne udholde denne sygdom, var han virkelig stærk, og måske ville videnskabsfolk lære af ham og få viden, der kunne hjælpe andre.

Suden X- og Y-kønskromosomerne arver vi to kopier af hvert gen i vores krop – en fra vores mor og en fra vores far. Werner syndrom er det, der kaldes en autosomal recessiv lidelse, hvilket betyder, at den kun viser sig, når en person arver en muteret version af et gen kaldet WRN fra begge forældre.

Nagashimas forældre ældes normalt. De har hver især én funktionel kopi af WRN, så deres kroppe viser ingen symptomer på sygdommen. Men han var uheldig at have fået to muterede kopier af WRN. Hans bedsteforældre er stadig i live og har det så godt, som man kan forvente af et par i 90’erne, og familien er ikke bekendt med andre Werner-tilfælde i deres familiehistorie.

WRN blev først opdaget i 1996, og siden da har der kun været få eksempler på Werner. I 2008 var der kun 1.487 dokumenterede tilfælde på verdensplan, heraf 1.128 i Japan.

For at det ikke skal virke som en unik japansk tilstand, mener George Martin, meddirektør for det internationale register for Werner-syndromet ved University of Washington, at antallet af faktiske tilfælde globalt set er omkring syv gange højere end det antal, der er registreret i dag. Han siger, at de fleste tilfælde rundt om i verden ikke vil være kommet til lægernes eller registrenes kendskab.

Den store ubalance i de japanske tilfælde tilskriver han to faktorer. For det første bjergene og øerne i det japanske landskab og den isolerende virkning, som det har haft på befolkningen gennem historien – folk i mere isolerede regioner i fortiden var mere tilbøjelige til at ende med at få børn med nogen, der ligner dem mere genetisk. En lignende effekt ses på den italienske ø Sardinien, som også har en klynge af Werner-tilfælde. For det andet betyder den forbløffende karakter af tilstanden og den højere hyppighed, hvormed den optræder i Japan (det anslås, at den rammer en ud af en million mennesker på verdensplan, men en ud af 100.000 i Japan), at det japanske sundhedssystem er mere opmærksomt end de fleste, når Werner-syndromet optræder.

På Chiba University Hospital har de optegnelser over i alt 269 klinisk diagnosticerede patienter, hvoraf 116 af dem stadig er i live. En af dem er Sachi Suga, som kun kan bevæge sig rundt i en kørestol. Hendes muskler er så svage, at hun ikke længere kan kravle ind og ud af badet, hvilket gør det svært at holde fast i den japanske praksis med at praktisere “uro”, ritualet med at slappe af hver aften i et dybt badekar med dampende varmt vand. Hun plejede regelmæssigt at lave morgenmad til sig selv og sin mand, men nu kan hun ikke stå ved komfuret i mere end et minut eller to ad gangen. Hun har tyet til at lave misosuppe, der er hurtigere at lave, aftenen før, som han spiser, inden han tager på arbejde kl. 5.30.

Suga, der ligner en waif i en kort sort paryk, har små håndled så fine som glas, og hun taler til mig med en hæs, halsløs hvisken. Hun fortæller mig om den hjemmehjælper, der tre gange om ugen kommer på besøg for at hjælpe med at vikle hendes sårfyldte ben ind i bandager. Hun har forfærdelige smerter i ryg og ben. “Det gjorde så ondt, at jeg ønskede, at mine ben skulle skæres af.” Men på den positive side har den 64-årige for længst overskredet den gennemsnitlige forventede levetid på omkring 55 år for mennesker med Werners syndrom.

Der er i øjeblikket kun en håndfuld mennesker med Werner, der deltager i Chiba. For nylig startede de en støttegruppe. “Da vores samtale først begyndte, glemte jeg helt smerten,” siger Suga. Nagashima siger, at møderne ofte ender med det samme spørgsmål: “Hvorfor har jeg denne sygdom?”

Hvis du skulle optrævle de 23 par kromosomer i en af dine celler, ville du ende op med omkring to meter DNA. Dette DNA er foldet sammen i et rum på omkring en 10.000-del af denne afstand på tværs – langt mere komprimeret end selv det strammeste origami-design. Denne komprimering sker med hjælp fra proteiner, der kaldes histoner.

DNA og de histoner, der pakker det sammen, kan få kemiske mærker. Disse ændrer ikke de underliggende gener, men de har magt til at lukke munden på et gen eller forstærke dets aktivitet. Hvor mærkerne sættes, eller hvilken form de antager, synes at være påvirket af vores erfaringer og miljø – f.eks. som reaktion på rygning eller stress. Nogle synes at være tilfældige eller resultatet af en mutation, som f.eks. i forbindelse med kræft. Forskerne kalder dette landskab af markeringer for epigenomet. Vi ved endnu ikke præcis, hvorfor vores celler tilføjer disse epigenetiske mærker, men nogle af dem synes at være forbundet med aldring.

Steve Horvath, professor i humangenetik og biostatistik ved University of California, Los Angeles, har brugt en type af disse, kaldet methyleringsmærker, til at skabe et “epigenetisk ur”, som, siger han, ser ud over de ydre tegn på aldring som rynker eller gråt hår for mere præcist at måle, hvor gammel man er rent biologisk. Mærkerne kan aflæses fra blod-, urin-, organ- eller hudvævsprøver.

Horvaths hold analyserede blodceller fra 18 personer med Werners syndrom. Det var som om methyleringsmærkningen foregik på hurtig fremad: cellerne havde en epigenetisk alder, der var markant højere end cellerne fra en kontrolgruppe uden Werner.

Nagashimas og Sugas genetiske oplysninger er en del af en database, som Chiba University har. Der findes også en database for Werner-syndromet i hele Japan og det internationale register ved University of Washington. Disse registre giver forskerne indsigt i, hvordan vores gener fungerer, hvordan de interagerer med epigenomet, og hvordan det passer sammen med aldring som helhed.

Forskerne forstår nu, at WRN er nøglen til, hvordan hele cellen, hvordan alt vores DNA fungerer – i læsning, kopiering, udfoldning og reparation. Forstyrrelser i WRN fører til udbredt ustabilitet i hele genomet. “DNA’ets integritet ændres, og man får flere mutationer … flere sletninger og aberrationer. Det er overalt i cellerne”, siger George Martin. “Store stykker bliver skåret ud og omarrangeret.” Afvigelserne findes ikke kun i DNA’et, men også i de epigenetiske mærker omkring DNA’et.

Det store spørgsmål er, om disse mærker er aftryk af sygdomme og aldring, eller om mærkerne forårsager sygdomme og aldring – og i sidste ende døden. Og hvis sidstnævnte er tilfældet, kan redigering eller fjernelse af epigenetiske mærker så forhindre eller vende nogen del af aldring eller aldersrelaterede sygdomme?

Hvor vi overhovedet kan svare på det, er det en kendsgerning, at vi ved relativt lidt om de processer, hvorigennem epigenetiske mærker faktisk tilføjes og hvorfor. Horvath ser methyleringsmærker som en urskive, men ikke nødvendigvis som den underliggende mekanisme, der får det til at tikke. Nødderne og boltene kan være angivet af spor som WRN-genet, og andre forskere har fået yderligere glimt under overfladen.

I 2006 og 2007 offentliggjorde den japanske forsker Shinya Yamanaka to undersøgelser, som viste, at hvis man satte fire specifikke gener – nu kaldet Yamanaka-faktorer – ind i en hvilken som helst voksen celle, kunne man spole den tilbage til en tidligere, embryonal tilstand, en stamcelle, hvorfra den så kunne forvandles til en hvilken som helst anden celletype. Denne metode, som indbragte Yamanaka Nobelprisen, er blevet en vigtig drivkraft for stamcelleundersøgelser. Men det, der gjorde den endnu mere interessant, var, at den fuldstændigt nulstillede cellernes epigenetiske alder til et prænatalt stadium og slettede de epigenetiske mærker.

Forskere replicerede Yamanakas forsøg på mus med en tilstand kaldet Hutchinson-Gilford progeria syndrom, som har lignende symptomer som Werner, men kun rammer børn (Werner kaldes nogle gange voksenprogeria). Bemærkelsesværdigt nok foryngede musene sig kortvarigt, men de døde i løbet af et par dage. En fuldstændig omprogrammering af cellerne havde også ført til kræft og tab af cellernes evne til at fungere.

Så udviklede forskere på Salk Institute i Californien i 2016 en måde at genoplive cellerne hos mus med progeria delvist ved hjælp af en lavere dosis af Yamanaka-faktorerne i en kortere periode. Den for tidlige aldring blev bremset hos disse mus. De så ikke kun sundere og mere livlige ud end progeria-mus, der ikke havde fået behandlingen, men deres celler viste sig også at have færre epigenetiske mærker. Desuden levede de 30 procent længere end de ubehandlede mus. Da forskerne anvendte den samme behandling på normalt aldrende mus, blev deres bugspytkirtler og muskler også forynget.

Selvstændigt bruger de samme forskere også genredigeringsteknologi på mus for at tilføje eller trække andre epigenetiske mærker fra og se, hvad der sker. De forsøger også at ændre histonproteinerne for at se, om det kan ændre genernes aktivitet. Nogle af disse teknikker har allerede vist resultater med hensyn til at vende diabetes, nyresygdomme og muskeldystrofi hos mus. Holdet prøver nu lignende eksperimenter på gnavere for at se, om de kan reducere symptomerne på gigt og Parkinsons sygdom.

Det store spørgsmål er stadig: Er forsvinden af de epigenetiske mærker relateret til omvendelsen af celleudviklingen – og muligvis cellens aldring – eller er det en uvedkommende bivirkning? Forskerne forsøger stadig at forstå, hvordan ændringer i epigenetiske mærker hænger sammen med aldring, og hvordan Yamanaka-faktorer er i stand til at vende aldersrelaterede tilstande.

Horvath siger, at der ud fra et epigenetisk synspunkt er klare fællestræk ved aldring på tværs af mange regioner i kroppen. Epigenetisk aldring i hjernen ligner den i leveren eller nyrerne og viser lignende mønstre af methyleringsmærker. Når man ser på det i form af disse mærker, siger han, “er aldring faktisk ret ligetil, fordi det er meget reproducerbart i forskellige organer.”

Der er en feberagtig stemning omkring tanken om at nulstille eller omprogrammere det epigenetiske ur, fortæller Horvath. Han ser et enormt potentiale i det hele, men han siger, at det føles som en guldfeber. “Alle har en skovl i hånden.”

Jamie Hackett, molekylærbiolog ved European Molecular Biology Laboratory i Rom, siger, at begejstringen kommer af antydningen af, at man kan have indflydelse på sine gener. Tidligere var der en fatalistisk følelse af at være fastlåst med det, man har fået, og at man ikke kan gøre noget ved det.

Tilbage på hospitalet i Chiba tager Nagashima en af sine høje sneakers af, som han har polstret med indlægssåler for at gøre det mere tåleligt at gå.

Han fortæller mig om sin tidligere kæreste. De havde ønsket at gifte sig. Hun var forstående efter hans diagnose og tog endda en genetisk test, så de kunne være sikre på, at de ikke ville give sygdommen videre til deres børn. Men da hendes forældre opdagede hans sygdom, var de uenige. Forholdet sluttede.

Han har en ny kæreste nu. Han vil gerne gøre hende til sin livspartner, fortæller han, men for at gøre det skal han tage mod til sig og bede om hendes forældres tilladelse.

Nagashima smider en brun sok ned og afslører en hvid bandage, der er viklet rundt om sålen på hans hævede fod og ankler. Under den er hans hud rå og afslører røde sår forårsaget af hans sygdom. “Itai,” siger han. Det gør ondt. Så smiler han. “Gambatte,” siger han – jeg vil holde ud.

Denne artikel blev først udgivet på Mosaic og er genudgivet her under en Creative Commons-licens.