Rypien tilbragte sine første to år som professionel på Redskins’ skadede reserveliste, først med et dårligt knæ i 1986 og derefter en dårlig ryg i 1987. Han så til fra sidelinjen, da Redskins vandt Super Bowl XXII under træner Joe Gibbs i januar 1988 bag veteranen Doug Williams som quarterback.

Rypien blev andenstutter, efter at Jay Schroeder, der havde mistet sit job til Williams sidst i 1987-sæsonen, blev handlet til Los Angeles Raiders. I uge 4 mod de nyligt udflyttede Phoenix Cardinals fik Rypien sin første chance for at starte for en skadet Williams og kastede for 303 yards og to touchdowns i et 30-21 nederlag. I seks starterkampe gik han 3-3, og han deltog i ni kampe i alt, herunder en kamp med fire touchdowns i en returkamp mod Cardinals. Han kastede for 1.730 yards i disse kampe og sluttede med tre flere touchdowns end Williams havde, nemlig 18-15.

Da Rypien blev udnævnt til starter i 1989 foran den skadede og aldrende Williams, viste han sig som en stjernequarterback, da han kastede for 3.768 yards med 22 touchdowns og førte Redskins til en 10-6-rekord. Holdet missede slutspillet, men Rypien fik et bud som skadeserstatning for Joe Montana og Don Majkowski i årets Pro Bowl (NFC-træner John Robinson valgte kun at medbringe én skadeserstatning for sin tiltænkte starter og #2 quarterback).

Rypien var bedst kendt for sin fænomenale præcision som dybdeafleveringsmand.

En løbende vittighed blandt sportsskribenterne i Washington var, at Rypien kun kunne kaste “ænder” i en ti-yardsspil, der foregik under opvarmningen, men kastede en så smuk og præcis dybdebold, at han fra 60 yards afstand kunne spille catch med en siddende person. Ifølge den tidligere cheftræner Joe Gibbs: “Rypiens kast fra sidelinjen vaklede og så ikke så kønne ud. Men den mand kunne seriøst kaste den dybe bold.” I en artikel i Sport Magazine fra 1992 blev han fremhævet som en af de bedste dybe afleveringer nogensinde.

1991 var Rypiens bedste sæson; han kastede for 3.564 yards og 28 touchdowns med 11 interceptions og førte Redskins til Super Bowl XXVI efter at have opnået en 14-2-rekord i den regulære sæson. Han blev udnævnt til MVP (Most Valuable Player) i kampen, da han kastede 292 yards og 2 touchdowns og førte sit hold til en sejr på 37-24 over Buffalo Bills. Rypien, der er født i Calgary, Alberta, Canada, blev den første udenlandsk fødte spiller, der fik denne ære. Rypien blev udnævnt til Pro Bowl i både 1989 og 1991.

Rypien var en af flere spillere, der nød godt af holdets succes efter deres mesterskabssæson. Redskins underskrev ham en 3-årig aftale på 9 millioner dollars ved indgangen til 1992-sæsonen. Holdet kæmpede dog med alder og skader og sluttede den regulære sæson med en 9-7 rekord og nåede kun lige akkurat slutspillet. Hans passerscore var på respektable 3.282 yards, men hans passer rating faldt fra 97,9 i 1991 til 71,7 i 1992, og hans interceptions var 17-13 flere end hans touchdowns. Selv om en dominerende holdpræstation i slutspillet gav sejr over Minnesota Vikings i en NFC Wild Card udekamp, tabte Redskins i sidste ende på en regnfuld, mudret bane i en hård kamp mod San Francisco 49ers, og Rypien-æraen var stort set slut. Under den nye cheftræner Richie Petitbon havde Rypien sin bedste træningslejr i 1993, og forventningerne var høje efter en mandag aften sejr over den forsvarende Super Bowl-mester Dallas Cowboys. Rypien skadede imidlertid sit knæ i uge 2 mod Arizona Cardinals, og holdet begyndte en brat nedtur mod en 4-12-sæsonafslutning.

Når han var rask nok til at vende tilbage, udførte Rypien spot duty og delte tid med den nyerhvervede Rich Gannon. Redskins ansatte Norv Turner som deres cheftræner i 1994. Rypien deltog i offseason-træning, men holdet frigjorde ham fra sin kontrakt. Han fortsatte med at blive backup, hvor han spillede for Cleveland Browns i 1994, St. Louis Rams i 1995 og 1997 og Philadelphia Eagles i 1996. Hans sidste touchdown-pasning i NFL kom i stedet for Eagles-quarterback Ty Detmer, en 8-yardspasning til Irving Fryar med fem sekunder tilbage i et nederlag på 37-10 til Indianapolis Colts. Han skrev under med Atlanta Falcons for 1998-sæsonen, men nåede aldrig frem til Atlanta. Hans søns død af en ondartet hjernetumor i august samme år fik Rypien til at forlade spillet.

Rypien vendte tilbage til football med Colts i 2001. I august 2002 blev Rypien skrevet kontrakt med Seattle Seahawks som backup-quarterback, spillede i to preseason-kampe og sluttede 13 ud af 21 afleveringer for 97 yards, men blev skåret tidligt i september. Hans sidste professionelle kamp var den 10. juni 2006; som en del af en reklamekampagne spillede Rypien en kamp for Rochester Raiders i Great Lakes Indoor Football League.

I 11 NFL-sæsoner fuldførte Rypien 1466 af 2613 afleveringer for 18.473 yards og 115 touchdowns, med 88 interceptions. Han løb 127 gange for 166 yards og 8 touchdowns.