STOCKHOLM – Genetiske varianter og visse almindelige lægemidler, der forstyrrer absorptionen af metformin i tarmene, kan begge være forbundet med alvorlig intolerance over for lægemidlet, viser ny forskning.
Metformin er en førstelinjebehandling af type 2-diabetes og anvendes af over 120 millioner mennesker på verdensplan. Men omkring 20 % af de mennesker, der tager det, oplever gastrointestinale bivirkninger såsom kvalme, diarré, opkastninger, oppustethed og mavesmerter. For omkring 5 % af de personer, der tager metformin, er disse symptomer alvorlige nok til at kræve afbrydelse af behandlingen.
“Patofysiologien kendes ikke, men hypotesen er, at den er relateret til en høj koncentration af metformin i tarmen efter oral indgift”, forklarede Tanja Dujic, ph.d., som præsenterede resultaterne på det nylige møde i European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2015. Dr. Dujic var ansat på det farmaceutiske fakultet ved universitetet i Sarajevo i Bosnien-Hercegovina, da undersøgelsen blev gennemført, men er nu postdoc-forsker ved University of Dundee i Skotland.
I en artikel, der blev offentliggjort i maj i Diabetes (Diabetes. 2015;64;64:1786-1793) fandt Dr. Dujic og kolleger associationer mellem alvorlig metforminintolerance og specifikke genetiske varianter af et transportprotein, der er involveret i den orale absorption, hepatisk optagelse og renal eliminering af metformin, den organiske kationtransportør 1 (OCT1).
De fandt også, at visse almindeligt ordinerede lægemidler synes at hæmme transporten af metformin via OCT1, herunder tricykliske antidepressiva, protonpumpehæmmere (PPI) og calciumkanalblokkere.
I sin EASD-præsentation opsummerede Dr. Dujic den tidligere artikel og præsenterede også nogle nye data i forbindelse med de genetiske varianter.
I den tidligere undersøgelse af over 2000 patienter med type 2-diabetes, som fik nyligt ordineret metformin, viste det sig, at ca. 8 % af befolkningen havde to inaktive OCT1-alleler, og disse personer havde mere end dobbelt så stor risiko for alvorlig metforminintolerance som dem med andre varianter. Når disse personer tog OCT1-hæmmende medicin, steg deres risiko for alvorlig metforminintolerance fire gange.
Den anden undersøgelse, der omfattede 92 patienter, bekræftede yderligere sammenhængen mellem de specifikke OCT1-polymorfismer og alvorlig metforminintolerance, men antallet var for lille til at vise medicinforbindelserne.
Totalt taget i betragtning fortalte Dr. Dujic til Medscape Medical News, at resultaterne har potentielle kliniske implikationer, men hun opfordrede til forsigtighed. “Især for de 8 % af patienterne, der bærer de to alleler, er det endnu værre, hvis de modtager lægemidlerne. Klinisk kan man skifte PPI’erne ud med et andet lægemiddel, men det skal bekræftes i et klinisk forsøg. Det var retrospektive undersøgelser.”
Sessionsmoderator Guntram Schernthaner, MD, leder af medicinske afdeling på Rudolfstiftung Hospital i Wien, Østrig, kaldte den tidligere undersøgelse for “en meget god artikel”. Med hensyn til de nye resultater sagde han: “Det er meget interessant, men der er stadig brug for flere data. Det bør gentages i en større undersøgelse.”
Medicinering og metforminintolerance
Den offentliggjorte observationelle kohortestudie omfattede i alt 2166 nye brugere af metformin fra en stor type 2-diabetesdatabase, der omfattede genetiske oplysninger. Af disse blev 251 defineret som intolerante på baggrund af, at de var blevet skiftet fra metformin til et andet oralt glukosesænkende middel inden for 6 måneder. De 1915, der havde fået ordineret en daglig dosis på 2000 mg metformin eller mere i længere tid end 6 måneder, blev anset for tolerante.
Ved baseline var de intolerante patienter i gennemsnit ca. 10 år ældre (P < .001) og havde større sandsynlighed for at være kvinder (P < .001); havde lavere vægt og kropsmasseindeks (P < .001), lavere kreatininclearance-niveauer (P < .001), lavere HbA1c-værdier (P = .003); og brugte en lavere metformindosis (P < .001).
Næsten halvdelen af de metforminintolerante patienter (48 %) tog et OCT1-hæmmende lægemiddel, sammenlignet med 33 % af de tolerante patienter (P < .001).
I logistisk regressionsanalyse, der justerede for alder, køn og vægt, var brugen af et hvilket som helst OCT1-hæmmende lægemiddel signifikant forbundet med metforminintolerance med et odds ratio (OR) på 1,63 (P = .001). Verapamil havde den stærkeste sammenhæng med et odds ratio på 7,44. Kodein var den næste (OR, 4,03), efterfulgt af citalopram (OR, 3,22), doxazosin (OR, 1,97) og PPI’er (OR, 1,84).
Da flere af de intolerante patienter brugte PPI’er før metforminindledningen, hvilket kunne have forvirret resultaterne, analyserede Dr. Dujic og kolleger også dataene for histamin H2-receptorantagonister, som anvendes til de samme gastrointestinale indikationer, men som ikke hæmmer OCT1.
Der var ingen signifikante forskelle i brugen af histamin-receptor-antagonister mellem metformin-tolerante og intolerante patienter, hvilket tyder på, at resultatet set for PPI’er afspejler OCT1-hæmning, siger forfatterne i deres artikel.
Når genotype blev tilføjet til modellen, var tilstedeværelsen af to OCT1 alleler med reduceret funktion uafhængigt forbundet med metforminintolerance med et odds ratio på 2,41 (P < .001). Desuden var denne risiko omtrent fordoblet blandt patienter med to af de alleler med lav funktion, som også tog et OCT1-hæmmende lægemiddel, sammenlignet med patienter med kun én eller ingen mangelfulde alleler, som ikke tog noget OCT1-hæmmende lægemiddel (OR, 4,13, P < .001).
Genetisk prædisponering for intolerance?
I den nye prospektive observationsundersøgelse blev der foretaget genotypebestemmelse hos 92 voksne, der fik ordineret metformin som indledende diabetesbehandling: Halvdelen af patienterne (52 %) havde ingen OCT1-genvarianter med reduceret transport, 40 % havde en, og 8 % havde to alleler med reduceret funktion.
Efter justering for alder, køn, vægt og brug af OCT1-hæmmende medicin var det signifikant mindre sandsynligt, at de 43 patienter med gastrointestinale bivirkninger end de 49 uden havde ingen alleler med reduceret funktion (42 % vs. 61 %) og mere sandsynligt, at de havde en (46.5% vs 35%) eller to alleler (12% vs 4%) (P = .048 for hele forbindelsen).
I logistisk regression var antallet af alleler med reduceret funktion en signifikant prædiktor for metformin GI-bivirkninger (OR, 2,31; P = .034). Men brugen af OCT1-hæmmende lægemidler var ikke signifikant forskellig (P = .912), selv om kun seks af den tolerante gruppe og otte af gruppen med GI-bivirkninger tog dem.
“Der er behov for undersøgelser i større kohorter for at undersøge mulig interaktion mellem OCT1-hæmmende lægemidler og metformin-bivirkninger for at replikere vores resultater,” sagde Dr. Dujic til Medscape Medical News.
Dataene kommer fra Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS) kohorten, som blev finansieret af Wellcome Trust med informatikstøtte fra Chief Scientist Office, Skotland. Dr. Dujic modtog en Albert Renold Travel Fellowship-pris fra European Foundation for the Study of Diabetes. Dr. Dujic og Dr. Schernthaner har ingen relevante økonomiske forbindelser.
European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Sverige. Abstract 218, præsenteret den 18. september 2015.