Indledning

Pandemien af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) forårsaget af alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion har ført til >11.8 millioner bekræftede tilfælde med >545 000 dødsfald på verdensplan inden 9. juli 2020.1 Patienter med allerede eksisterende kardiovaskulære lidelser er særligt udsatte og har en dårlig prognose.2 Da ACE2 (angiotensin-konverterende enzym 2) – bindings- og internaliseringsreceptoren for SARS-COV23 – er stærkt udtrykt i lungen, hjertet og det kardiovaskulære system, er hjertet et målorgan, der er modtageligt for viral og immunmedieret skade2,4,5 . Nye data tyder på, at hjerteskade, der viser sig ved forhøjelse af hjertets biomarkører, påvises hos en betydelig del af COVID-19-patienterne og er forbundet med negative resultater og øget dødelighed.6,7 Hvor nyttige hjertets biomarkører er i COVID-19-prognosen, og hvordan disse markører skal anvendes, er imidlertid ikke blevet veldefineret. Denne undersøgelse har til formål at fastslå den rolle, som hjertespecifikke skade- eller stressbiomarkører spiller, og deres præcise sammenhæng med COVID-19-dødelighed, at bestemme deres anvendelse i prognostisk vurdering af dødsrisikoen og at afgrænse forholdet mellem stigningen i hjertets biomarkører og andre inflammatoriske markører hos patienter diagnosticeret med COVID-19.

Metoder

Data, materialer og kodeangivelseserklæring

De data, der understøtter resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.

Studie design og deltagere

Denne retrospektive multicenter kohorteundersøgelse indskrev patienter, der blev diagnosticeret som COVID-19 og indlagt på 9 hospitaler i Hubei-provinsen, Kina, fra 31. december 2019 til 4. marts 2020. COVID-19-diagnosen blev bekræftet ved mindst et eller begge kriterier for brysttomografiske manifestationer og omvendt transkription-polymerasekædereaktion i henhold til New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program (femte udgave) offentliggjort af Kinas nationale sundhedskommission og Verdenssundhedsorganisationens foreløbige vejledning.8,9 Undersøgelsens design og procedurer blev godkendt af de centrale etiske komitéer, og alle samarbejdende hospitaler godkendte enten undersøgelsesprotokollen af lokale etiske komitéer eller accepterede godkendelsen fra den centrale etiske komité. Individuelle patienters informerede samtykke blev frafaldet af hver etisk komité på de deltagende hospitaler.

For analysen vedrørende sammenhængen mellem forhøjede hjerteskademarkører og risikoen for død af alle årsager i forbindelse med COVID-19 blev patienter, der blev diagnosticeret med COVID-19 og havde tilgængeligt højfølsomt hjertetroponin I (hs-cTnI) eller CK (kreatinphosphokinase)-MB ved indlæggelse, indskrevet i denne undersøgelse. Deltagere i alderen <18 år eller >75 år, uden fuldstændige elektroniske patientjournaler på grund af overflytning eller gravide blev udelukket fra undersøgelsen. Det primære endepunkt var 28-dages dødelighed af alle årsager, og tidspunktet for indlæggelse på hospitalet blev udformet som dag 0. Stigningen af serum myokardiemarkørniveauer og andre biokemiske markører blev defineret som over den øvre grænse for normal (ULN) i henhold til lokale hospitalskriterier. Hjerteskadestatus blev defineret som et serumniveau af hs-cTnI eller CK-MB over ULN. På grund af variationer i undersøgelsesinstrumenter, laboratorieteknikker og regenter blev der anvendt forskellige ULN-værdier på de forskellige hospitalssteder. For at garantere nøjagtigheden og den brede anvendelighed blev niveauerne af hjerteskade-biomarkører normaliseret og analyseret som relative værdier i forhold til deres lokale ULN’er.

Dataindsamling

De demografiske oplysninger, allerede eksisterende komorbiditeter, kliniske karakteristika, radiologiske data fra computertomografi i brystet, laboratoriedata og kliniske resultater blev indsamlet fra elektroniske patientjournaldata. Kliniske karakteristika, herunder hjertefrekvens, åndedrætsfrekvens, feber, hoste og dyspnø på indlæggelsestidspunktet, blev analyseret. Laboratoriemålinger, herunder neutrofiltælling, CRP (C-reaktivt protein), kardiale biomarkører (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP eller BNP , MYO , og CK) og inflammatorisk cytokin IL (interleukin)-6 ved indlæggelsen og under indlæggelsen blev uddraget og analyseret. Den unilaterale og bilaterale lungelæsionsstatus blev indhentet fra computertomografibilleder. Personlige identifikatorer for de inkluderede deltagere blev først anonymiseret og erstattet af undersøgelses-ID før dataindsamling. Alle kliniske data blev individuelt gennemgået og verificeret af et team af erfarne læger, der var blindet for patientidentifikation.

Statistisk analyse

Data i denne undersøgelse blev analyseret ved hjælp af R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig) og SPSS Statistics (version 23.0; IBM, Armonk, NY). Fordelingen af myokardiemarkørniveauer (normaliseret til ULN) efter alder og køn blev vist ved hjælp af kernetæthedsestimering. Dynamisk ændring af myokardiemarkørniveauer i de kumulative proportioner af patienter blev oprettet og udglattet ved hjælp af lokalt vægtet regression og udglatning af spredningsdiagrammer. Akaike-informationskriterie-scorerne og P-værdierne blev beregnet ved univariat logistisk regressionsanalyse for at estimere variablernes forbindelser med 28-dages død af alle årsager i COVID-19 og blev undersøgt ved multivariat Cox-analyse for at evaluere modellens kvalitet. Der blev foretaget en Cox-modelanalyse med blandede effekter for at bestemme sammenhængen mellem baseline-niveauer af myokardiemarkører og risikoen for det primære endepunkt i COVID-19 ved at behandle stedet som en tilfældig effekt. Hazard ratio’er (HR) og 95 % konfidensinterval (CI) blev beregnet i den blandede effektmodel. Multivariabel justering omfattede alder, køn og præeksisterende komorbide tilstande (diabetes mellitus, hypertension, koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom). Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at sammenligne den kumulative overlevelse mellem deltagere med normale versus forhøjede myokardiemarkørniveauer og mellem dem med myokardiemarkørniveauer under eller over grænseværdierne. Receiver-operationskarakteristikanalysen blev udført for at vurdere de samlede præstationer af forhøjede niveauer af myokardie-skadeparametre til identifikation af risikoen for dødelighed hos patienter med COVID-19. Arealet under den modtageroperationskarakteristiske kurve (AUC) blev beregnet for at evaluere præstationerne for hvert markørniveau. En 2-sidet α-fejl <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Deltagere og kliniske karakteristika

I alt 7106 deltagere med diagnosen COVID-19, der blev indlagt på 9 hospitaler i Hubei-provinsen i Kina, blev rekrutteret i første omgang til denne undersøgelse. Heraf blev 277 tilfælde udelukket på grund af ufuldstændige elektroniske journaler under overførsel mellem hospitaler, 767 patienter blev udelukket på grund af aldersbegrænsning i undersøgelsesdesignet (>75 eller <18 år), og 29 tilfælde blev udelukket på grund af graviditet. Blandt de resterende patienter havde 3219 deltagere målte CK-MB- eller hs-cTnI-niveauer, mens 2814 tilfælde ikke havde det. De kliniske symptomer, grundlæggende komorbiditeter, laboratoriedata og resultater for disse patienter er vist i tabel 1 og tabel S1 i Data Supplement. Sammenlignet med patienter uden måling af hjerteskade-biomarkører var patienter med biomarkørværdier ældre (medianalder, 57 mod 54 år) og havde højere procentdele af allerede eksisterende komorbiditeter og mere alvorlige symptomer (tabel S1 og S2). Frekvenserne for stigning i hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP eller NT-proBNP), CK og MYO var henholdsvis 6,5 %, 5,1 %, 12,9 %, 12,1 % og 12,0 % ved indlæggelsen blandt patienter med tilgængelige værdier for hjertelæsionens biomarkører. De nøjagtige værdier og normalintervaller for laboratorieundersøgelser hos patienter med og uden målinger af myokardiale biomarkører er vist i tabel S2 og S3.

Fordelingen af alders- og kønsspecifikke myokardiale biomarkørprofiler i forhold til dem af ULN ved præsentation blev analyseret og præsenteret som kernel density plots (Figur S1). Aldersintervallerne blev opdelt i 18 til 44, 45 til 59 og 60 til 75 år. Fordelingerne af CK-MB, CK og MYO viste højere niveauer hos mænd end hos kvinder i alle 3 aldersgrupper, mens hs-cTnI og (NT-pro)BNP havde sammenlignelige fordelinger mellem mandlige og kvindelige patienter på indlæggelsestidspunktet.

Sammenhæng mellem kardiale biomarkører og 28-dages dødelighed af COVID-19

For at evaluere sammenhænge mellem resultater af COVID-19 og kovariater, herunder kardiale skadesmarkører, udførte vi univariat logistisk regressionsanalyse, hvor Akaike-informationskriteriet og P-værdier blev beregnet. Især var alle 5 myokardbiomarkører (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK og MYO) signifikant forbundet med 28-dages død af alle årsager i COVID-19 (Tabel S4).

For at evaluere sammenhængen mellem hver enkelt forhøjelse af myokardmarkører over laboratorie-defineret ULN med det primære endepunkt af dødelighed af alle årsager 28 dage efter indlæggelse udførte vi en Cox-modelanalyse med blandede effekter med patientens hospitalssted som en tilfældig effekt. Multivariable justeringer omfattede alder, køn og sameksisterende komorbiditeter (hypertension, diabetes mellitus, koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom). Justerede HR’er for associationer af 28-dages dødelighed af alle årsager for COVID-19 med unormalt forhøjet hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK og MYO blev vist i tabel 2, med 95 % CI. Forhøjelse af hs-cTnI udviste den højeste justerede HR på 7,12 ( P<0,001), efterfulgt af (NT-pro)BNP på 5,11 ( P<0,001), CK-MB på 4,86 ( P<0,001) og MYO på 4,50 ( P<0,001). Samlet CK – en langt mindre specifik kardiel biomarkør – havde en justeret HR på 3,56 ( P<0,001).

Kaplan-Meier-kurver illustrerede, at patienter med forhøjet hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK og MYO havde signifikant nedsat overlevelsesrate sammenlignet med patienter med normale niveauer (figur 1). Kaplan-Meier-kurverne viste en tidlig adskillelse af dødelighedskurverne mellem patienter med forhøjede værdier af biomarkører ved indlæggelsen over ULN og patienter med normale værdier, hvilket understregede den hurtige indtræden af døden i højrisikogruppen af COVID-19-patienter. Dette var særligt fremtrædende for hjertespecifikke biomarkører, såsom hs-cTnI, CK-MB og (NT-pro)BNP.

Sammenlignet med patienter uden tilgængelige myokardiale biomarkører havde patienter med målte hjerteskademarkører højere forekomst af 28-dages død af alle årsager og forekomst af akut respiratorisk distress syndrom, hjertesvigt, dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), sepsis eller multiorgansvigt og akut nyresvigt (tabel S5). Der var imidlertid ingen signifikante forskelle i de vigtigste dødsårsager mellem disse 2 underkohorter (tabel S6). Disse data antydede, at markører for hjerteskader kan reagere følsomt på SARS-CoV-2-infektion eller infektionsrelaterede resultater.

Prognostisk ydeevne af hjerteskade-biomarkører til forudsigelse af 28-dages dødelighed af alle årsager i COVID-19

For at sammenligne den relative nøjagtighed, følsomhed, specificitet og positive og negative prædiktive værdier for hver biomarkør baseret på laboratorie-defineret ULN blev den prognostiske ydeevne af hver markør analyseret. Den modtageroperationskarakteristiske kurve blev anvendt til at påvise hver enkelt hjertemarkørs evne til at skelne mellem høj risiko for COVID-19 mortalitet, hvilket blev kvantificeret som AUC. Stigning af MYO – en tidlig frigivelse af biomarkør for hjerteskade – udviste den højeste samlede ydeevne (AUC, 0,83 ) til at forudsige risikoen for COVID-19-dødelighed, efterfulgt af (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) og CK-MB (AUC, 0,71 ). CK havde den laveste ydeevne (AUC, 0,67 ; tabel 3; figur S2). Det er nyttigt at bemærke, at de samlede negative prædiktive værdier er ensartet høje for alle disse biomarkører, nemlig over 96 % for alle de evaluerede.

Laboratoriets standardgrænseværdi ULN defineres normalt som den 99. øvre percentil af biomarkørfordelingen i den normale befolkning. Vores data indikerede imidlertid, at den operationelle cutoff baseret på biomarkørfordelingen og receiver operating characteristic performance curve bør omdefineres for hver af biomarkørerne for at forbedre biomarkørernes prognostiske følsomhed. Faktisk var de operationelle cutoff-værdier for hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK og MYO til COVID-19-mortalitetsforudsigelse markant lavere, beregnet til 49,0 %, 49,1 %, 18,9 %, 44,8 % og 49,8 % af deres respektive ULN’er. Navnlig forbedrede brugen af disse grænseværdier for hver myokardiemarkør i denne risikoprædiktionsmodel den afbalancerede nøjagtighed i forhold til brugen af de aktuelt anbefalede ULN-værdier (0,77 versus 0,66 for hs-cTnI, 0,66 versus 0,59 for CK-MB, 0,75 versus 0,66 for (NT-pro)BNP, 0,75 versus 0,69 for MYO og 0,64 versus 0,64 versus 0,59 for CK-MB, 0,75 versus 0,66 for (NT-pro)BNP, 0,75 versus 0,69 for MYO, og 0,64 versus 0,69 for MYO.63 for CK) end ved brug af de nuværende ULN-værdier, der er defineret i laboratoriet (Tabel 3; Tabel S7).

Patienter med biomarkørniveauer over hver rekalibreret grænseværdi havde således en signifikant højere risiko for 28-dages dødelighed af alle årsager i COVID-19 sammenlignet med dem under grænseværdierne (Figur S3). Efter justering for alder, køn og komorbiditeter i Cox-modellen med blandede effekter og behandling af hospitalssted som en tilfældig effekt havde patienter med forhøjede myokardbiomarkører over de nye cutoffs en signifikant højere risiko for dødelighed end dem med biomarkørniveauer under cutoff-værdierne med justeret HR på 10.68 ( P<0,001) for hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) for CK-MB, 12,01( P<0,001) for (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) for CK og 5,00 ( P<0,001) for MYO (Tabel S8).

For at imødegå den potentielle selektionsbias justerede vi yderligere for de ubalancerede variabler relateret til sygdomsgrad (CRP-stigning, stigning i neutrofiltallet, fald i lymfocyttallet, stigning i d-dimer og Spo2 <95%) mellem patienter med eller uden forhøjede hjerteskademarkører over cutoff-værdier i den blandede Cox-model med effekter. Resultaterne viste, at den øgede hs-cTnI (justeret HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (justeret HR, 2,17 ; P<0,001), CK (justeret HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (justeret HR, 5.67 ; P<0,001) og MYO (justeret HR, 2,74 ; P<0,001) var stadig signifikant forbundet med en højere risiko for dødelighed af alle årsager for COVID-19 (tabel S8). Akaike-informationskriterieværdierne for den rå og justerede analysemodel blev vist i Tabel S9, blandt hvilke modellen justeret for alder, køn og komorbiditeter havde relativt lave Akaike-informationskriterieværdier for hver myokardiemarkør.

Vi udførte endvidere en subgruppefølsomhedsanalyse ved hjælp af patienter på sted 1, sted 2, sted 3 og sted 6, hvor en relativt høj procentdel af patienterne fik målt CK-MB eller hs-cTnI (70,0 % på sted 1 og sted 2, 82,8 % på sted 3 og 68,3 % på sted 6). I den blandede Cox-model med blandede effekter blev de signifikante sammenhænge mellem øgede hjerteskade-biomarkører og en højere risiko for COVID-19-dødelighed stadig opretholdt efter justering for alder, køn og sameksisterende komorbiditeter i den blandede Cox-model med justeret HR på 4,42 ( P<0,001) for hs-cTnI, 2.98 ( P<0.001) for CK-MB, 5,46 ( P<0.001) for (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) for CK og 2,92 ( P<0.001) for MYO.

I en anden følsomhedsanalyse udelukkede vi patienter med akut myokardieinfarkt for at afbøde hjertesygdomshistorisk relaterede potentielle forstyrrende faktorer. Efter justering for alder, køn og komorbiditeter var den øgede CK-MB (justeret HR, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (justeret HR, 6,95 ; P<0,001), CK (justeret HR, 3,45 ; P<0,001), CK (justeret HR, 3,45 ; P<0,001), hs-cTnI (justeret HR, 6,95 ; P<0,001).001), (NT-pro)BNP (justeret HR, 4,88 ; P<0,001) og MYO (justeret HR, 4,20 ; P<0,001) var fortsat signifikant forbundet med en højere risiko for dødelighed af alle årsager i COVID-19 i denne delkohorte.

Mere vigtigt er det, at patienterne med kardiale biomarkørniveauer, der lå mellem de nyligt fastsatte grænseværdier og laboratoriernes reference ULN’er, stadig viste en signifikant lavere procentvis overlevelse end patienterne med markørniveauer under de nyligt fastsatte grænseværdier (figur 2). De justerede HR’er for 28-dages død af alle årsager for patienter med kardiale biomarkører mellem cutoffs og ULN’er var 8,54 ( P<0,001) for hs-cTnI, 2,87 ( P<0,001) for hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) for CK-MB, 8,70 ( P<0,001) for (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) for MYO og 1,71 ( P=0,009) for CK sammenlignet med dem med markørniveauer under grænseværdierne (tabel 4). Dette betyder, at patienter med selv grænseniveauer af biomarkør (mellem ULN og de nyligt fastsatte grænseværdier) som defineret i vores aktuelle undersøgelse stadig kan have en højere risiko for 28-dages dødelighed.

Samlet set fandt vi, at antallet af patienter, der viste biomarkører over de nyligt fastsatte grænseværdier, men under de laboratorie-definerede ULN’er ved indlæggelsen, var 89 for hs-cTnI, 779 for CK-MB, 533 for (NT-pro)BNP, 308 for MYO og 646 for CK (figur 2). Disse data viste, at prævalensen af hjerteskader kan være væsentligt undervurderet af de nuværende laboratorie-definerede ULN-værdier.

Trajektormønstre for forhøjede kardiale biomarkører og inflammatoriske faktorer hos patienter med COVID-19

For yderligere at påvise den mekanistiske årsag til hjerteskade hos COVID-19-patienter, bestemte vi det tidsmæssige forhold mellem forhøjelsen af kardiale biomarkører og forhøjelsen af de inflammatoriske markører over tid, vi analyserede de kumulative andele af patienter med forhøjede kardiale biomarkører i forbindelse med inflammatoriske faktorer af CRP, neutrofilt antal og IL-6 forhøjelse i hele undersøgelsesperioden. Dette blev baseret på den laboratorie-definerede ULN og analyseret fra tidspunktet for symptomdebut (dag 0) til slutningen af opfølgningen, som illustreret i figur S4.

Men blandt patienterne uden tegn på hjerteskade (defineret ved at have forhøjet hs-cTnI eller CK-MB over deres ULN) var stigningerne af inflammatoriske markører lavere og langsommere end hos patienterne med hjerteskade (figur S4A). Hos patienter, der viste hjerteskade under hele indlæggelsen, steg neutrofilprocenten og CRP hurtigt og samtidig efter sygdomsudbruddet, umiddelbart efterfulgt af stigningerne af CK-MB, MYO og hs-cTnI. I modsætning hertil opstod den signifikante forhøjelse af IL-6 først efter stigningerne af disse myokardiemarkører og var stærkt forhøjet primært hos patienter med tegn på hjerteskade (Figur S4A).

Vi inddelte yderligere patienterne i grupper med dårligt udfald og gunstigt udfald i henhold til forekomsten af dødsfald, behandling på intensivafdelingen og mekanisk ventilation fra indlæggelsen til slutningen af opfølgningen, hvor patienter med en af de ovennævnte hændelser blev klassificeret som i dårligt udfald, og patienter uden nogen af de ovennævnte hændelser var i gruppen med gunstigt udfald. De tidsmæssige mønstre af myokardiale biomarkører og inflammatoriske faktorer var samreguleret mellem disse 2 grupper (Figur S4B). Sammenlignet med patienter med gunstigt udfald viste stigningerne i neutrofil procentdel og CRP en skarpere hældning hos patienter med dårligt udfald. Andelen af patienter med øget hs-cTnI var signifikant højere i gruppen med dårligt udfald end i gruppen med gunstigt udfald. Patienter med minimumsniveauer af (NT-pro)BNP havde generelt et langt mere gunstigt udfald. Især var forhøjelsen af serum-IL-6-niveauet meget prognostisk for dårligt udfald og fulgte lidt efter forhøjelsen af kardiale biomarkører som f.eks. hs-cTnI hos patienter med dårligt udfald. I modsætning hertil var stigningen af IL-6 betydeligt forsinket og afstumpet i amplitude hos dem med gunstigt udfald (figur S4B). Desuden var størrelsen af induktionerne i både myokardmarkører og inflammatoriske faktorer højere hos patienterne med dårligt udfald end hos patienterne med gunstigt udfald (Figur S5).

De forhøjede niveauer af inflammationsmarkører (CRP) og koagulationsmarkører (d-dimer) var også signifikant forbundet med en øget risiko for 28-dages dødelighed af alle årsager i COVID-19 og havde interaktive virkninger med markører for hjerteskade ved forudsigelse af de dårlige resultater af COVID-19 (Tabel 3; Tabel S10).

Diskussion

Denne retrospektive undersøgelse er en omfattende evaluering af serumkardiale biomarkører med hensyn til 28-dages dødelighed af alle årsager til COVID-19. Vi påviste, at forhøjelser af biomarkører såsom hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP eller MYO baseret på referencelaboratoriets normale grænseværdier var stærkt prognostiske for 28-dages dødelighed af alle årsager, herunder dødsfald, der indtraf kort efter indlæggelsen. De standardgrænseværdier, der i øjeblikket anvendes til diagnosticering, undervurderede dog sandsynligvis det sande omfang af hjerteskaden. De nyligt fastsatte cutoff-værdier i vores undersøgelse til COVID-19-prognose var meget lavere end de i øjeblikket accepterede laboratorie-cutoff-tærskelværdier (med ca. 50 %). Det dynamiske mønster for forhøjelsen af hjertets biomarkører viste, at deres indtræden faldt sammen med CRP- og neutrofil forhøjelse, men gik forud for forhøjelsen af IL-6.

Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere rapporter om, at hjerteskade-biomarkører er forbundet med en øget risiko for COVID-19-dødelighed.7,10 Forhøjede niveauer af cardiac troponin I og (NT-pro)BNP, CK-MB og MYO er også forbundet med mere alvorlige symptomer og sygdomsprogression.11-14 Vores større stikprøvestørrelse bidrog til bedre at definere og forbedre præstationsegenskaberne for disse biomarkører for COVID-19, som manifesterer sig med vidt forskellige resultater fra fuld helbredelse til hurtig død. De hjertespecifikke biomarkører, såsom hs-cTnI, CK-MB og (NT-pro)BNP, har generelt en bedre ydeevne end uspecifikke markører såsom CK. De lavere niveauer af nyligt etablerede grænseværdier for markører for hjerteskader tyder desuden på, at de i øjeblikket anvendte laboratorie ULN’er for disse markører, der er baseret på 99-percentilerne af fordelingen i en normal befolkning, kan undervurdere omfanget af hjerteskader forbundet med COVID-19 betydeligt.

ULN’erne for markører for hjerteskader er primært etableret og bredt anerkendt til diagnosticering af alvorligheden af hjerteskader og ville således have en tilfredsstillende ydeevne til forudsigelse af prognosen for patienter med hjerte-kar-sygdomme. Det er derfor interessant, at resultaterne af COVID-19 – en sygdom, der primært er forbundet med lungerne – også forudsiges godt af hjertebiomarkører. Selv om den iboende begrænsning ved en retrospektiv undersøgelse gør det umuligt at påvise den kausale virkning af øgede markører for hjerteskader med COVID-19-død, kan disse markørers præstation med hensyn til at forudsige COVID-19-prognosen indikere patologisk indvirkning af SARS-CoV-2-infektion eller den infektionsrelaterede patogenese på myokardiet. I overensstemmelse med denne hypotese fandt Angeli et al. et bredt spektrum af EKG-afvigelser under indlæggelse, herunder vedvarende ST-T-forandringer, atrieflimren og brady-tachy-syndrom, i en prospektiv undersøgelse med 50 indlagte patienter med COVID-19. Blandt dem med unormale elektrokardiogrampræstationer blev 38 % af dem registreret med unormale serumniveauer af hs-cTnI.15

Hjerteskader kan sandsynligvis involvere flere mekanismer, herunder primær skade fra SARS-COV-2-infektion og indirekte skade fra den ubalancerede immunrespons med dominerende makrofag- og neutrofile virkninger. Dette kan forstærkes yderligere af systemisk eller kardiel hypoxæmi og mikroangiopati og mikrothormbi.2 ACE2 – den funktionelle receptor og en indgangsportal for både SARS-COV og SARS-COV-2 – er stærkt udtrykt i hjertet og vaskulaturen.3,16,17 Tidligere undersøgelser viste, at SARS-COV kan påvises i hjertet hos inficerede patienter18 , og at ACE2-ekspressionen nedreguleres efter coronavirusinfektion, hvilket fører til overdreven aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, hvilket yderligere kan forværre myokardiskaden19,20 . Forbindelsen mellem SARS-COV-2 og ACE2 giver en mulig mekanisme, at SARS-COV-2 binder til ACE2, der udtrykkes på kardiomyocytter/fibroblaster, og inducerer nedregulering af ACE2 og dysfunktion af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, hvilket igen fører til hjertedysfunktion og lungebetændelsesprogression. Vores seneste undersøgelse viste, at indlagte patienter, der bruger ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptorblokkere, har en signifikant lavere risiko for 28-dages død af alle årsager sammenlignet med ikke-brugere hos patienter med hypertension indlagt med COVID-19.21 Autopsianalyse af hjerter fra COVID-19-patienter antydede en potentiel involvering af systematisk inflammation i hjerteskaden.22 Der er dog indtil videre ingen data, der direkte påviser tilstedeværelsen af SARS-CoV-2 i myokardvævet eller den direkte indflydelse af renin-angiotensin-aldosteron-system-hæmmere på hjerteskader hos COVID-19-patienter.

Der er flere begrænsninger i vores undersøgelse. For det første gør de iboende begrænsninger ved retrospektive undersøgelser det umuligt at afgøre, om hjerteskade er den kausale effekt på prognosen for COVID-19. For det andet blev cutoffs af markører for hjerteskader til forudsigelse af COVID-19-udfald etableret på baggrund af en kinesisk population, hvilket vil kræve yderligere eksterne valideringer fra andre uafhængige kohorter. For det tredje blev ikke alle markører og undersøgelser (f.eks. elektrokardiogram, ultralydscomputertomografi og magnetisk resonansbilleddannelse) i forbindelse med hjerteskader under de presserende omstændigheder under COVID-19-pandemien udført fuldt ud og indsamlet i hele indlæggelsesperioden fra alle deltagere. Den ufuldstændige dataindsamling på flere steder kan føre til forvekslingseffekter på størrelsen af sammenhængen mellem markører for hjerteskade og COVID-19-prognose og disse markørers forudsigelighed med hensyn til COVID-19-død. For det fjerde er det på grund af den begrænsede stikprøvestørrelse uvist, om disse myokardiemarkører også er effektive til at forudsige udfaldet af COVID-19 hos patienter med forskellige komplikationer eller comorbiditeter. For det femte var alle deltagere i denne undersøgelse indlagte patienter, og resultaterne i denne undersøgelse kan derfor muligvis ikke fuldt ud anvendes på alle personer i den generelle befolkning, der er smittet med SARS-COV-2, f.eks. ambulante patienter på isoleringssteder eller i samfundet. For det sjette kan der være tale om en skævhed i udvælgelsen af undersøgelsespersonerne, fordi myokardiemarkører kan blive undersøgt hyppigere hos patienter med mistanke om hjerteskader eller med tegn på hjerte-kar-sygdomme end i den generelle patientpopulation. Den ubalancerede historie med hjertesvigt, tidspunktet for indlæggelsen og tilgængeligheden af medicinske ressourcer kan også indføre forvirrende faktorer i vores konklusion. Der er således behov for yderligere undersøgelser af sammenhænge mellem hjertebiomarkører og COVID-19-dødelighed og de nøjagtige grænseværdier for disse markører til COVID-19-prognose med tilstrækkelig sensitivitet og specificitet i hele patientpopulationen i den generelle befolkning i stor skala og i de stringent udformede prospektive undersøgelser og randomiserede kontrollerede forsøg.

Sammenfattende blev det unormale kardiale biomarkørmønster hos COVID-19-patienter signifikant forbundet med øget mortalitetsrisiko, og de nyligt etablerede COVID-19-prognostiske cutoff-værdier for hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK og MYO viste sig at være meget lavere (≈50 %) end de øvre normale referencegrænser for den generelle befolkning. Det er klinisk meningsfuldt, at de svingende niveauer af myokardbiomarkører bør overvåges intensivt, og at patienter med forhøjede niveauer af disse biomarkører bør gribes ind i tide for at forbedre prognosen for COVID-19. Vores resultater understøtter yderligere prospektive undersøgelser og randomiserede kontrollerede kliniske forsøg for præcist at validere risikotærsklerne og den nøjagtige indvirkning af myokardiebeskadigelse for personer med COVID-19.

Perspektiver

For at vurdere patienter med COVID-19 korrekt ved indlæggelsen bør cutoff-tærsklen for abnormitet for hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK og MYO ved indlæggelsen være lavere end det nuværende anbefalede laboratorieområde. Anvendelse af standardreferencelaboratoriegrænseværdier kan undervurdere omfanget af hjerteskaden. Måling af hjertespecifikke biomarkører og korrekt fortolkning ved indlæggelsen kan være med til at identificere COVID-19-patienter med et højrisikobillede. Forhøjelserne kan bidrage til at give referencer for håndtering, overvågning og indskrivning til prospektive undersøgelser og randomiserede kontrollerede kliniske forsøg.

Anerkendelser

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou og F. Lei designede undersøgelsen, indsamlede og analyserede data og skrev manuskriptet. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang og A. Blet udformede undersøgelsen og skrev manuskriptet. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang og D. Xiang indsamlede og gennemgik kliniske, laboratorie- og radiologiske data. Y.-M. Liu og J. Chen udførte den statistiske analyse. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao og Z.-G. Hun redigerede manuskriptet og gav værdifulde forslag til undersøgelsesdesign og dataanalyse. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang og Y. Yan gennemgik, fortolkede og kontrollerede kliniske data. Y. Wang, P.P. Liu og H. Li bidrog ligeligt, udformede projektet, redigerede manuskriptet og førte tilsyn med undersøgelsen. Alle forfattere har godkendt den endelige version af denne artikel.

Supplementerende materialer

Online tabeller I-X

Online figurer I-V

Fodnoter