VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet “FORANSTALTNINGER”
FORANSTALTNINGER
Forandringer i den endokrine funktion
Hypothalamus-hypofyse-binyrebark-akse (HPA) undertrykkelse, Cushings syndrom og hyperglykæmi. Overvåg patienterne for disse tilstande ved kronisk brug.
Kortikosteroider kan give reversibel HPA-akse-suppression med mulighed for glukokortikosteroidinsufficiens efter ophør af behandlingen. Lægemiddelinduceret sekundær binyrebarkhormoninsufficiens kan minimeres ved gradvis reduktion af dosis. Denne type relativ insufficiens kan vare ved i måneder efter ophør af behandlingen; derfor bør hormonbehandling genindføres i enhver stresssituation, der opstår i denne periode.
Da mineralokortikoidsekretionen kan være nedsat, bør salt og/eller et mineralokortikoid administreres samtidig. Mineralokortikoidtilskud er af særlig betydning i spædbarnsalderen.
Metabolisk clearance af kortikosteroider er nedsat hos hypothyroide patienter og øget hos hyperthyroide patienter. Ændringer i patientens skjoldbruskkirtelstatus kan nødvendiggøre justering af dosis.
Øgede risici i forbindelse med infektioner
Kortikosteroider kan øge risikoen i forbindelse med infektioner med ethvert patogen, herunder virale, bakterielle, svampe-, protozo- eller helminthiske infektioner. Graden af sammenhæng mellem dosis, vej og varighed af kortikosteroidadministration og de specifikke risici for infektioner er ikke velkarakteriseret, men med stigende doser af kortikosteroider stiger forekomsten af infektiøse komplikationer.
Kortikosteroider kan maskere nogle tegn på infektion og kan nedsætte resistens over for nye infektioner.
Kortikosteroider kan forværre infektioner og øge risikoen for dissemineret infektion. Brugen af Orapred ved aktiv tuberkulose bør begrænses til de tilfælde af fulminerende eller dissemineret tuberkulose, hvor kortikosteroidet anvendes til behandling af sygdommen i forbindelse med en passende antituberkuløs kur.
Kokker og mæslinger kan have et mere alvorligt eller endog dødeligt forløb hos ikke-immune børn eller voksne, der får kortikosteroider. Hos børn eller voksne, der ikke har haft disse sygdomme, bør man være særlig omhyggelig med at undgå at blive udsat for disse sygdomme. Hvis en patient udsættes for skoldkopper, kan profylakse med varicella zoster-immunglobulin (VZIG) være indiceret. Hvis patienten er udsat for mæslinger, kan profylakse med puljet intramuskulært immunoglobulin (IG) være indiceret. Hvis der udvikles skoldkopper, kan behandling med antivirale midler overvejes.
Kortikosteroider bør anvendes med stor forsigtighed hos patienter med kendt eller formodet Strongyloides (trådorm)-infektion. Hos sådanne patienter kan kortikosteroidinduceret immunosuppression føre til Strongyloides-hyperinfektion og dissemination med udbredt larvevandring, ofte ledsaget af alvorlig enterocolitis og potentielt dødelig gramnegativ septikæmi.
Kortikosteroider kan forværre systemiske svampeinfektioner og bør derfor ikke anvendes ved tilstedeværelse af sådanne infektioner, medmindre de er nødvendige for at kontrollere lægemiddelreaktioner.
Kortikosteroider kan øge risikoen for reaktivering eller forværring af latent infektion. Hvis kortikosteroider er indiceret hos patienter med latent tuberkulose eller tuberkulinreaktivitet, er det nødvendigt med nøje observation, da reaktivering af sygdommen kan forekomme. Under langvarig kortikosteroidbehandling bør disse patienter modtage kemoprofylakse.
Kortikosteroider kan aktivere latent amøbiasis. Det anbefales derfor, at latent eller aktiv amøbiasis udelukkes, inden kortikosteroidbehandling iværksættes hos enhver patient, der har opholdt sig i troperne, eller hos enhver patient med uforklarlig diarré.
Kortikosteroider bør ikke anvendes ved cerebral malaria.
Forandringer i kardiovaskulær/renal funktion
Kortikosteroider kan forårsage forhøjelse af blodtrykket, salt- og vandretention og øget udskillelse af kalium og calcium. Disse virkninger er mindre sandsynlige at forekomme med de syntetiske derivater, undtagen når de anvendes i store doser. Diætmæssig saltbegrænsning og kaliumtilskud kan være nødvendigt. Disse midler bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hypertension, kongestiv hjertesvigt eller nyreinsufficiens.
Litteraturrapporter tyder på en sammenhæng mellem brug af kortikosteroider og ruptur af venstre ventrikels frie væg efter et nyligt myokardieinfarkt; derfor bør behandling med kortikosteroider anvendes med forsigtighed hos disse patienter.
Anvendelse hos patienter med gastrointestinale lidelser
Der er en øget risiko for gastrointestinal (Gl)-perforation hos patienter med visse Gl-lidelser. Tegn på Gl-perforation, såsom peritoneal irritation, kan være maskeret hos patienter, der modtager kortikosteroider.
Kortikosteroider bør anvendes med forsigtighed, hvis der er sandsynlighed for forestående perforation, abscesser eller andre pyogene infektioner; divertikulitis; friske tarmanastomoser; og aktivt eller latent peptisk ulcus.
Adfærdsmæssige og humørforstyrrelser
Brug af kortikosteroider kan være forbundet med virkninger på centralnervesystemet, der spænder fra eufori, søvnløshed, humørsvingninger, personlighedsændringer og alvorlig depression til direkte psykotiske manifestationer. Også eksisterende følelsesmæssig ustabilitet eller psykotiske tendenser kan forværres af kortikosteroider.
Sænkning af knogletætheden
Kortikosteroider nedsætter knogledannelsen og øger knogleresorptionen både gennem deres virkning på kalciumreguleringen (dvs. nedsat absorption og øget udskillelse) og hæmning af osteoblastfunktionen. Dette kan sammen med et fald i knoglens proteinmatrix sekundært til en stigning i proteinkatabolismen og nedsat produktion af kønshormoner føre til hæmning af knoglevækst hos børn og unge og udvikling af osteoporose i alle aldre. Der bør tages særlig hensyn til patienter med øget risiko for osteoporose (f.eks, postmenopausale kvinder), før de påbegynder kortikosteroidbehandling, og knogletætheden bør overvåges hos patienter i langvarig kortikosteroidbehandling.
Ophthalmiske virkninger
Langvarig brug af kortikosteroider kan medføre posterior subkapsulær katarakt, glaukom med mulig skade på synsnerverne og kan fremme etableringen af sekundære okulære infektioner på grund af svampe eller vira.
Brug af orale kortikosteroider anbefales ikke til behandling af optikusneuritis og kan føre til en øget risiko for nye episoder.
Intraokulært tryk kan blive forhøjet hos nogle personer. Hvis steroidbehandling fortsættes i mere end 6 uger, bør det intraokulære tryk overvåges.
Patienter med okulær herpes simplex
Kortikosteroider bør anvendes med forsigtighed hos patienter med okulær herpes simplex på grund af mulig corneal perforation. Kortikosteroider bør ikke anvendes ved aktiv okulær herpes simplex.
Vaccination
Givelse af levende eller levende svækkede vacciner er kontraindiceret hos patienter, der modtager immunosuppressive doser af kortikosteroider. Afdøde eller inaktiverede vacciner kan administreres; responsen på sådanne vacciner kan dog ikke forudsiges. Vaccinationsprocedurer kan gennemføres hos patienter, der modtager kortikosteroider som substitutionsbehandling, f.eks. for Addisons sygdom.
Mens patienterne er i kortikosteroidbehandling, bør de ikke vaccineres mod kopper. Andre immuniseringsprocedurer bør ikke foretages hos patienter, der er i behandling med kortikosteroider, især ikke ved høj dosis, på grund af mulige farer for neurologiske komplikationer og manglende antistofrespons.
Virkning på vækst og udvikling
Langvarig brug af kortikosteroider kan have negative virkninger på vækst og udvikling hos børn. Vækst og udvikling hos pædiatriske patienter i langvarig kortikosteroidbehandling bør overvåges nøje.
Embryo-føtal toksicitet
Prednisolon kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Humane undersøgelser tyder på en lille, men inkonsekvent øget risiko for orofacial spaltning ved brug af kortikosteroider i første trimester af graviditeten. Offentliggjorte dyreforsøg viser, at prednisolon er teratogent hos rotter, kaniner, hamstere og mus med øget forekomst af ganespalte hos afkommet. Intrauterin vækstbegrænsning og nedsat fødselsvægt er også blevet rapporteret ved brug af kortikosteroider under graviditeten, men den underliggende moderlige tilstand kan også bidrage til disse risici. Hvis dette lægemiddel anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun bruger dette lægemiddel, skal man rådgive patienten om den potentielle skade på fosteret.
Neuromuskulære virkninger
Og selv om kontrollerede kliniske forsøg har vist, at kortikosteroider er effektive til at fremskynde løsningen af akutte eksacerbationer af multipel sklerose, viser de ikke, at de påvirker det endelige resultat eller sygdommens naturlige historie. Undersøgelserne viser, at det er nødvendigt med relativt høje doser af kortikosteroider for at påvise en signifikant effekt. .
Der er observeret akut myopati ved brug af høje doser af kortikosteroider, som oftest forekommer hos patienter med forstyrrelser i den neuromuskulære transmission (f.eks. myasthenia gravis) eller hos patienter, der samtidig behandles med neuromuskulære blokerende lægemidler (f.eks. pancuronium). Denne akutte myopati er generaliseret, kan involvere øjen- og åndedrætsmuskler og kan resultere i quadriparese. Forhøjelse af kreatininkinase kan forekomme. Klinisk forbedring eller bedring efter ophør med kortikosteroider kan kræve uger til år.
Kaposi-sarkom
Kaposi-sarkom er rapporteret hos patienter, der modtager kortikosteroidbehandling, oftest for kroniske tilstande. Udsættelse af kortikosteroider kan resultere i klinisk bedring.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet
Orapred blev ikke formelt evalueret i carcinogenicitetsundersøgelser. Gennemgang af den offentliggjorte litteratur identificerede potentialet for malignitet ved doser inden for det terapeutiske område. I en 2-årig undersøgelse udviklede han-sprague-Dawley rotter, der fik prednisolon i drikkevand ved et anslået kontinuerligt dagligt prednisolonforbrug på 368 mcg/kg/dag (svarende til 3,5 mg/dag hos et 60 kg individ baseret på en sammenligning af mg/m2 kropsoverflade), en øget forekomst af leveradenomer. Men sjældent indgivelse af prednisolon resulterede ikke i malignitet. I et 18-måneders studie inducerede intermitterende (1, 2, 4,5 eller 9 gange om måneden) oral indtagelse af 3 mg/kg prednisolon ikke tumorer hos hun Sprague-Dawley rotter (svarende til 29 mg hos et 60 kg individ baseret på en sammenligning af mg/m2 kropsoverfladeareal).
Orapred blev ikke formelt vurderet for genotoksicitet. I offentliggjorte undersøgelser var prednisolon imidlertid ikke mutagent med eller uden metabolisk aktivering i Ames bakteriel reverse mutationsassay med Salmonella typhimurium og Escherichia coli eller i et pattedyrcellegenmutationsassay med muselymfom L5178Y-celler, i henhold til gældende evalueringsstandarder. I en offentliggjort undersøgelse af kromosomale aberrationer i Chinese Hamster Lung (CHL)-celler blev der set en lille stigning i forekomsten af strukturelle kromosomale aberrationer med metabolisk aktivering ved den højeste testede koncentration, men effekten synes dog at være tvetydig.
Orapred blev ikke formelt evalueret i fertilitetsundersøgelser. Ændringer i motilitet og antal spermatozoer og menstruationsforstyrrelser er dog blevet beskrevet ved klinisk brug.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Risikoresumé
Baseret på resultater fra undersøgelser hos mennesker og dyr kan kortikosteroider, herunder Orapred, forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde (se Data) . Offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser tyder på en lille, men inkonsekvent øget risiko for orofacial spaltning ved brug af kortikosteroider i første trimester. Intrauterin vækstbegrænsning og nedsat fødselsvægt er også blevet rapporteret ved moderens brug af kortikosteroider under graviditeten; den underliggende moderlige tilstand kan dog også bidrage til disse risici (se Kliniske overvejelser). Offentliggjorte dyreforsøg viser, at prednisolon er teratogent hos rotter, kaniner, hamstere og mus med øget forekomst af ganespalte hos afkommet (se Data). Rådgiv en gravid kvinde om den potentielle skade på et foster.
Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt, abort eller andre uønskede udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og aborter i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4 % og 15 til 20 %.
Kliniske overvejelser
Fetale/neonatale bivirkninger
Spædbørn født af gravide kvinder, der har modtaget kortikosteroider, skal overvåges nøje for tegn og symptomer på hypoadrenalisme .
Data
Data om mennesker
Publicerede epidemiologiske undersøgelser om sammenhængen mellem prednisolon og fosterudfald har rapporteret inkonsistente resultater og har vigtige metodologiske begrænsninger. Flere kohorte- og case-kontrollerede undersøgelser hos mennesker rapporterer, at moderens brug af kortikosteroider i første trimester øger incidensen af læbespalte med eller uden ganespalte fra ca. 1/1000 spædbørn til 3-5/1000 spædbørn; der er dog ikke rapporteret en risiko for orofacial spaltning i alle undersøgelser. Metodologiske begrænsninger i disse undersøgelser omfatter ikke-randomiseret design, retrospektiv dataindsamling og manglende mulighed for at kontrollere for forstyrrende faktorer såsom underliggende sygdom hos moderen og brug af samtidig medicinering.
To prospektive case-kontrolundersøgelser viste nedsat fødselsvægt hos spædbørn, der blev udsat for maternelle kortikosteroider in utero. Hos mennesker synes risikoen for nedsat fødselsvægt at være dosisrelateret og kan minimeres ved at administrere lavere kortikosteroiddoser. Det er sandsynligt, at underliggende maternelle tilstande bidrager til intrauterin vækstbegrænsning og nedsat fødselsvægt, men det er uklart, i hvilket omfang disse maternelle tilstande bidrager til den øgede risiko for orofaciale spaltninger.
Dyrsdata
Publiceret litteratur viser, at prednisolon har vist sig at være teratogent hos rotter, kaniner, hamstere og mus med øget forekomst af ganespalte hos afkommet, hvilket understøtter de kliniske data. I teratogenicitetsundersøgelser forekom ganespalte sammen med en forøgelse af føtal letalitet (eller en stigning i resorptioner) og reduktioner i føtal kropsvægt hos rotter ved maternelle doser på 30 mg/kg (svarende til 290 mg hos et 60 kg individ baseret på mg/m2 kropsoverflade sammenligning) og højere. Der blev observeret ganespalte hos mus ved en maternel dosis på 20 mg/kg (svarende til 100 mg hos et 60 kg individ baseret på en mg/m2 sammenligning). Desuden blev der observeret forsnævring af ductus arteriosus hos fostre af drægtige rotter, der var udsat for prednisolon.
Laktation
Risikoresumé
Prednisolon er til stede i modermælk. Offentliggjorte rapporter tyder på, at de daglige doser til spædbørn skønnes at være mindre end 1 % af den daglige dosis til moderen. Der er ikke rapporteret om bivirkninger hos det ammede spædbarn efter moderens indgift af prednisolon under amning. Der er ingen tilgængelige data om virkningerne af prednisolon på mælkeproduktionen. Høje doser af kortikosteroider, der indgives til ammende kvinder i lange perioder, kan potentielt give problemer hos det ammende barn, herunder vækst og udvikling, og forstyrre den endogene kortikosteroidproduktion (se Kliniske overvejelser).De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning skal overvejes sammen med moderens kliniske behov for Orapred og eventuelle negative virkninger på det ammende barn fra Orapred eller fra moderens underliggende tilstand.
Kliniske overvejelser
For at minimere eksponeringen skal den laveste dosis ordineres til en ammende kvinde for at opnå den ønskede kliniske effekt.
Pædiatrisk brug
Effektiviteten og sikkerheden af prednisolon i den pædiatriske population er baseret på det veletablerede virkningsforløb for kortikosteroider, som er ens i den pædiatriske og voksne population. Publicerede undersøgelser giver dokumentation for effekt og sikkerhed hos pædiatriske patienter til behandling af nefrotisk syndrom (>2 år) og aggressive lymfomer og leukæmier (>1 måned). Nogle af disse konklusioner og andre indikationer for pædiatrisk brug af kortikosteroid, f.eks. svær astma og hvæsende vejrtrækning, er imidlertid baseret på tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg udført på voksne under forudsætning af, at sygdommenes forløb og deres patofysiologi anses for at være væsentligt ens i de to populationer.
De skadelige virkninger af prednisolon hos pædiatriske patienter svarer til dem hos voksne . Ligesom voksne bør pædiatriske patienter observeres omhyggeligt med hyppige målinger af blodtryk, vægt, højde, intraokulært tryk og klinisk vurdering med henblik på forekomst af infektion, psykosociale forstyrrelser, tromboemboli, mavesår, grå stær og osteoporose. Børn, der behandles med kortikosteroider ad en hvilken som helst vej, herunder systemisk indgivne kortikosteroider, kan opleve et fald i deres væksthastighed. Denne negative indvirkning af kortikosteroider på væksten er blevet observeret ved lave systemiske doser og i mangel af laboratoriebeviser på HPA-akseundertrykkelse (dvs. cosyntropinstimulering og basale kortisolplasmaniveauer).
Væksthastighed kan derfor være en mere følsom indikator for systemisk kortikosteroideksponering hos børn end nogle almindeligt anvendte test af HPA-aksefunktionen. Den lineære vækst hos børn, der behandles med kortikosteroider ad enhver vej, bør overvåges, og de potentielle vækstvirkninger af langvarig behandling bør afvejes mod de opnåede kliniske fordele og tilgængeligheden af andre behandlingsalternativer. For at minimere de potentielle vækstvirkninger af kortikosteroider bør børn titreres til den laveste effektive dosis.
Geriatrisk brug
Der blev ikke observeret nogen generelle forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre personer, og andre rapporterede kliniske erfaringer med prednisolon har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter. Incidensen af kortikosteroidinducerede bivirkninger kan dog være øget hos geriatriske patienter og synes at være dosisrelateret. Osteoporose er den hyppigst forekommende komplikation, som forekommer med en højere incidens hos kortikosteroidbehandlede geriatriske patienter sammenlignet med yngre populationer og aldersmatchede kontroller. Tab af knoglemineraltæthed synes at være størst tidligt i behandlingsforløbet og kan genoprettes med tiden efter steroidafbrydelse eller brug af lavere doser (dvs. ≤5 mg/dag). Prednisolondoser på 7,5 mg/dag eller højere er blevet forbundet med en øget relativ risiko for både vertebrale og ikke-vertebrale frakturer, selv ved tilstedeværelse af højere knogletæthed sammenlignet med patienter med involutionel osteoporose.
Rutinemæssig screening af geriatriske patienter, herunder regelmæssige vurderinger af knoglemineraltæthed og indførelse af strategier til forebyggelse af frakturer, sammen med regelmæssig gennemgang af Orapred indikationen bør foretages for at minimere komplikationer og holde Orapred dosis på det laveste acceptable niveau. Samtidig indgift af bisfosfonater har vist sig at forsinke knogletabet hos kortikosteroidbehandlede mænd og postmenopausale kvinder, og disse midler anbefales til forebyggelse og behandling af kortikosteroidinduceret osteoporose.
Det er blevet rapporteret, at ækvivalente vægtbaserede doser giver højere totale og ubundne prednisolonplasmakoncentrationer og reduceret renal og ikke-renal clearance hos ældre patienter sammenlignet med yngre populationer. Det er imidlertid ikke klart, om det ville være nødvendigt med doseringsreduktioner hos ældre patienter, da disse farmakokinetiske ændringer kan opvejes af aldersrelaterede forskelle i målorganernes reaktivitet og/eller mindre udtalt undertrykkelse af binyrebarkhormonfrigivelse af kortisol. Dosisvalg til en ældre patient bør være forsigtigt og normalt starte i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.
Dette lægemiddel er kendt for at blive udskilt i væsentlig grad af nyrerne, og risikoen for toksiske reaktioner på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, skal man være forsigtig ved dosisvalg, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen.