Patienter med denne kliniske præsentation er blevet anset for at være mest lig andre undergrupper af patienter med den uspecifikke betegnelse “kronisk borrelia-sygdom” og dermed anset for ikke at have beviser for aktiv, ubehandlet infektion med B. burgdorferi. Som følge heraf er ætiologien for deres symptomer og eventuelle anbefalinger til behandling fortsat kontroversielle. Denne gruppe af snævert definerede patienter med vedvarende symptomer og en positiv IgG-immunoserologi ville imidlertid opfylde CDC-overvågningskriterierne for “sandsynlig” borrelia-sygdom. I den kliniske kontekst med måneders vedvarende symptomer, mangel på en alternativ diagnose, mangel på tidligere antibiotikabehandling og en positiv IgG-immunoblotblot-serologi foreslår vi, at denne gruppe af patienter har ubehandlet, sandsynlig sen borrelia.

En sammenligning af sandsynlige sene borrelia- og bekræftede sene borrelia-patienter i vores prøve viser nogle ligheder. Patienterne i begge grupper har en betydelig immunoblot-reaktivitet på IgG-immunoblot-blot-analyse, der overstiger det meget specifikke CDC-kriterium 5 band cut-off for positivitet. Dette mønster understøtter kraftigt, at begge grupper er udsat for B. burgdorferi og er i overensstemmelse med en diagnose af sen, ubehandlet infektion. En positiv serologi er ikke i sig selv diagnostisk for aktiv, ubehandlet infektion ved sandsynlig sen borrelia-sygdom, da den også er til stede i den rekonvalescerende fase af løst borrelia-sygdom hos de anslåede 40 % af de personer, som aldrig behandles i den akutte fase og aldrig udvikler sene manifestationer af borrelia-sygdom. I forbindelse med ellers uforklarlige symptomer er det imidlertid en rimelig hypotese, at patienternes symptomer er et resultat af en tidligere ubehandlet infektion med B. burgdorferi. Pr. definition er sandsynlig sen Lyme-sygdom karakteriseret ved patientrapporterede symptomer snarere end objektive tegn på sygdom ved fysisk undersøgelse, hvilket adskiller denne gruppe fra dem med ubehandlet sen Lyme-artritis eller neurologisk sygdom. Typen og kroniciteten af symptomer i den sandsynlige gruppe ligner imidlertid meget en undergruppe af disse patienter, der er beskrevet i en tidlig observationsserie af ubehandlet borrelia sygdom, hvor 18% af patienterne udviklede periartikulære eller muskuloskeletale smerter i op til 6 år, men aldrig udviklede objektive ledanomalier . I samme undersøgelse blev der også fundet andre patientrapporterede symptomer, herunder træthed (41 %), hovedpine (16 %), myalgier (9 %) og mavesmerter (9 %), ud over objektive tegn på borreliaartritis.

Disse tidlige beskrivelser tyder på, at sondringen mellem subjektive, patientrapporterede symptomer og objektive tegn på sen borrelia-sygdom måske ikke er absolut. For eksempel kan patientrapporterede symptomer på smerter i bevægeapparatet gå forud for udbruddet af objektiv synovitis. Desuden kan det fysiske fund af hævelse af leddene være intermitterende, således at det eneste bevis på sen borrelia-sygdom ved en given lægeevaluering kan være patientens indberetning af symptomer.

Dertil kommer, at ved sandsynlig sen borrelia-sygdom er det ikke uventet, at der ikke findes lægeligt dokumenterede tegn på tidlig sygdom, herunder EM, og det udelukker ikke nødvendigvis muligheden for udvikling af sen infektion. Det er kendt, at EM i den akutte fase af infektionen måske ikke forekommer, måske ikke ses eller fejldiagnosticeres, hvilket gør det muligt for patienterne at udvikle sig til senere sygdomsstadier . I serier af patienter med sen borreliaartritis rapporteres en historie med EM hos 23 % af patienterne og “influenzalignende sygdom alene” hos 16 % af patienterne, som gik forud for deres diagnose af sen borreliaartritis . Interessant nok rapporterede ca. en tredjedel af patienterne i vores serie med sandsynlig sen borrelia sygdom en historie om et udslæt ved sygdomsudbruddet, som aldrig blev læge-dokumenteret eller behandlet.

Selv om symptomernes årsagssammenhæng med infektion ved sandsynlig sen borrelia sygdom kan påvises patologisk, må den praktiserende læge afveje den relative risiko og fordel ved antibiotisk behandling i denne gruppe af patienter. Konstateringen af, at 8/12 patienter med sandsynlig sen Lyme-sygdom i sidste ende modtog antibiotikabehandling for Lyme-sygdom, før de efterfølgende blev henvist til evaluering, viser, at den nuværende praksis i samfundet ofte er at behandle disse patienter. Behandlingstilgangen til denne patientgruppe er ikke klart beskrevet i den medicinske litteratur, idet en nyere gennemgang tyder på, at det er usandsynligt, at der vil være nogen fordel ved behandling . Resultatet, at 75 % af sandsynlige sene borrelia-patienter rapporterede om klinisk signifikant forbedring ved passende behandling af borrelia-sygdommen, stemmer overens med behandlingsresultaterne ved bekræftet sen borrelia-artritis, hvor 90 % af patienterne reagerer på en eller flere antibiotikabehandlinger. 10 % af patienterne med sikker sen borreliose reagerer ikke fuldstændigt på antibiotika og beskrives som antibiotika-refraktær sen borrelioseartritis. Patofysiologien ved dette syndrom er ikke velforstået, selv om det foreslås at være en autoimmun baseret proces, men den rolle, som en igangværende bakterieinfektion spiller i processen, er stadig under udredning. De langsigtede resultater for patienter med vedvarende symptomer efter antibiotikabehandling af sandsynlig sen Lyme-sygdom er uklare. I vores lille caseserie havde 4/9 (44 %) af patienterne tilbagefald af symptomer efter deres indledende antibiotikabehandling, hvilket tyder på, at en delmængde af patienter med sandsynlig sen borrelia sygdom vil udvikle PTLDS. Der er behov for fremtidige undersøgelser for at vurdere effektive behandlingsmodaliteter på en kontrolleret måde.

Vores stikprøve af sandsynlig sen borrelia sygdom viste også nogle forskelle og nogle ligheder sammenlignet med patienter med PTLDS. Patienter med sandsynlig sen borreliose havde lignende rater af patientrapporterede symptomer på smerte, træthed og kognitive klager som patienterne med PTLDS. I modsætning til dem med PTLDS var vores gruppe af sandsynlige sene Lyme-patienter ikke tidligere blevet diagnosticeret med Lyme-sygdom, og de var heller ikke tidligere blevet behandlet med antibiotika for Lyme-sygdom. Den højere grad af IgG-seroreaktivitet hos patienter med sandsynlig sen borreliose står også i modsætning til patienter med PTLDS, som alle har en historie med læge-dokumenteret tidlig borreliose og variabel serologisk reaktivitet. Den lavere seroreaktivitet blandt dem med PTLDS kan sandsynligvis forklares med eksponering for tidlig, effektiv antibiotika under akut infektion, som er kendt for potentielt at afstumpet serologisk respons på infektion med B. burgdorferi . Det står også i kontrast til patienter med andre, ikke-Lyme-diagnoser og patienter med medicinsk uforklarlige symptomer, som alle manglede IgG-immunoblot-seropositivitet på et niveau, der opfylder CDC-overvågningskriterierne for borreliose. Indtil der foreligger en guldstandard med høj følsomhed for eksponering for B. burgdorferi, vil procentdelen af patienter med medicinsk uforklarlige symptomer, der skyldes eksponering for B. burgdorferi-infektion, fortsat være ukendt. På grund af serologiens begrænsninger med hensyn til at dokumentere tidligere eksponering for B. burgdorferi med tidlig antibiotikabehandling af borreliose er casedefinitionen for PTLDS klinisk baseret. I et forsøg på at øge specificiteten kan definitionen miste følsomhed ved at udelukke patienter med symptomdebut mere end 6 måneder efter antibiotikabehandlingen eller ved at udelukke patienter med almindelige forud eksisterende tilstande som f.eks. let depression. Da mange patienter uden specifik diagnose og med medicinsk uforklarlige symptomer havde dårligt dokumenterede tidligere sygehistorier, kan vi ikke udelukke, at nogle kan have haft uerkendt eller udokumenteret tidlig borrelia-sygdom, der blev behandlet, hvilket resulterede i uerkendt PTLDS.

De observerede demografiske forskelle, der blev fundet på tværs af sygdomsgrupper i vores stikprøve, berettiger også til yderligere forskning. Den yngre, kvindelige overvægt i den medicinsk uforklarede gruppe kan afspejle inddragelsen af patienter med syndromer som fibromyalgi og kronisk træthedssyndrom, som er kendt for at have en kvindelig overvægt. Muligheden er imidlertid fortsat uudforsket, at visse inklusions- eller eksklusionskriterier for grupper eller andre faktorer, såsom mønstre for interaktion med sundhedssystemet, kan være forbundet med specifikke demografiske karakteristika.

I tidligere anbefalinger er det blevet anført, at sandsynligheden for borrelia-sygdom før testning hos patienter uden en historie med objektive manifestationer er for lav til at retfærdiggøre testning og behandling . Anbefalinger om testning for borrelia hos patienter uden objektive fysiske fund har været baseret på antagelser om, at sygdomsforekomsten i denne population er lav og ikke signifikant højere end i den generelle befolkning i en lav-moderat endemisk region (0,1-0,01 % skøn for prætest-sandsynligheden). Vores resultater tyder på, at prætest-sandsynligheden kan være betydeligt højere end disse skøn hos patienter med symptomer, der vurderes i et borrelia-endemisk område; tættere på den antagelse på 6 %, som er blevet anvendt for patienter med fibromyalgi-lignende symptomer fra et område med meget høj forekomst. Denne antagelse om en højere sygdomsprævalens fører til en sandsynlighed efter test på ca. 25 %, hvilket er mere end dobbelt så meget som det dobbelte af det, der er blevet rapporteret i tidligere analyser . Blandt dem med sandsynlig sen borrelia-sygdom tyder en patientrapporteret historie med udslæt på, at sandsynligheden for borrelia-sygdom før test (og dermed den prædiktive værdi af et positivt serologisk resultat hos visse udvalgte patienter med meget betydelige historier) kan være endnu højere. Vi foreslår, at hos patienter fra borrelia endemiske regioner er det rimeligt at overveje en mulig diagnose af sandsynlig sen borrelia sygdom i forbindelse med en uforklarlig sygdom og en historie, der i høj grad tyder på udsættelse for borrelia sygdom. Disse patienter kan have gavn af testning for IgG-antistoffer for at bekræfte eksponering for B. burgdorferi og for at foreslå muligheden for sen ubehandlet infektion.

Der er flere vigtige begrænsninger i denne undersøgelse, og fremtidig forskning er berettiget. For det første var dataenes retrospektive karakter i vid udstrækning baseret på patienternes selvrapportering samt på serologiske resultater fra flere kommercielle laboratorier og tidligere lægejournaler fra flere lægekontorer. På grund af dette var resultaterne af testning for andre flåtbårne infektioner såsom babesiose, anaplasmose, ehrlichiose, bartonellose og rickettsiose generelt ikke tilgængelige og blev ikke medtaget i denne rapport. Serologiens ufølsomhed med hensyn til tidlig diagnosticering af borreliose og til dokumentation af fjerneksponering for B. burgdorferi-infektion kan have ført til utilsigtet fejlklassificering af et ukendt antal tilfælde, der i øjeblikket defineres som medicinsk uforklarlige, og ført til en undervurdering af det reelle antal tilfælde af borreliose eller PTLDS. Ekstrapolering af vores resultater hos patienter med sandsynlig sen borreliose til det langt større antal patienter med “syndrom”-diagnoser som fibromyalgi, kronisk træthedssyndrom og medicinsk uforklarlige symptomer vil være i fokus for fremtidige undersøgelser, når bedre biomarkører for borreliose og B. burgdorferi-eksponering bliver tilgængelige.

Dertil kommer, at muligheden for kønsbaserede forskelle i udførelsen af serologiske tests for borreliose kan yderligere komplicere evnen til at fastslå eksponering for B. burgdorferi og stille den nøjagtige diagnose af borreliose. Der er mulighed for at der kan forekomme bias ved tilbagekaldelse eller andre bias, især blandt patienter, der er ivrige efter at mærke tidligere uforklarlige symptomer. Selv om dataenes retrospektive karakter ikke er ideel, vil vi hævde, at muligheden for prospektive undersøgelser, der indfanger denne delmængde af patienter, er en udfordring. Endelig er der på grund af den lille stikprøvestørrelse i vores case-serie behov for yderligere undersøgelser med større stikprøvestørrelser for at se, om vores resultater kan replikeres.