Kommentar

Betydningen af den nylige undersøgelse af Glauser et al. fra Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) kan bedst vurderes i dens historiske kontekst. “Absence” som betegnelse for anfald blev introduceret af Poupart i 1705 og blev efterfølgende efterfulgt af betegnelserne “petit mal” i 1838 og “pyknolepsi” i 1916 (2). Adie (1924) er krediteret for at have introduceret sidstnævnte begreb i den engelske litteratur (3). Dette var ikke et trivielt spørgsmål, da ordet, der stammer fra græsk, betegner noget, der er “tæt pakket”. Definitionen af pyknolepsiepilepsi rækker således ud over den diskrete anfaldstype (fravær) og indebærer direkte hyppigheden af begivenhederne. Adies beskrivelse (med passende henvisning til tidligere forfattere) indeholder elementerne i det, der skulle blive til syndromet Childhood Absence Epilepsy (CAE). Begivenhedernes semiologi beskrives som “en hæmning af de højere psykiske processer, der varer fra 5-10 sekunder…. Barnet sidder eller står med afslappede lemmer og stirrer tomt foran sig. Øjnene kan rulle opad, øjenlågene kan flimre, men der er ingen krampagtige bevægelser, og bevidstheden er aldrig helt tabt. Efter anfaldet er barnet straks rask og fortsætter sin afbrudte leg eller opgave, som om intet var hændt.”(3) Blandt de vigtigste beskrevne kendetegn kan nævnes: alder ved præsentationen mellem 4 og 10 år, hyppighed på 6 til 100 anfald om dagen, refraktær over for de behandlinger, der var til rådighed på det pågældende tidspunkt, og fuldstændig opløsning med normal kognition i forbindelse med et tidligere normalt barn. Det næste store fremskridt kom i 1935 med det banebrydende arbejde af Gibbs et al. som rapporterede, at pyknolepsis semiologi var korreleret med et 3 Hz, generaliseret spike-bølgemønster på det nyligt udviklede elektroencefalogram (4). Således blev konstellationen af træk for CAE defineret og omfattede semiologi, anfaldsfrekvens, debutalder, prognose og EEG-korrelat.

Trods syndromets opfattede godartede karakter førte behovet for at give børn symptomlindring i den aktive fase af deres epilepsi og den kendsgerning, at ikke alle børn spontant holdt op med at få anfald, til brugen af tilgængelige antiepileptika (AED’er). Det spirende område for medicinalkemi identificerede en række heterocykliske forbindelser med antiepileptiske egenskaber, herunder to, phenobarbital og trimethadion, som havde en vis virkning mod fraværsanfald. Jagten på mere effektive midler med mere tolerable bivirkningsprofiler førte til syntesen af methylphenylsuccinimid i 1951(5), efterfulgt af ethosuximid (ESM; oprindeligt rapporteret under laboratorienummeret PM 671) i 1958 af Zimmerman og Burgemeister (6). I denne første rapport om ESM blev 109 børn med petit mal observeret, hvoraf de fleste ikke havde fået succes med tidligere medicinering. Dette minder om de fleste nuværende AED-forsøg, hvor der inddrages patienter, som er refraktære over for de eksisterende AED’er. Undersøgelsesdesignet var retrospektivt, ikke randomiseret eller blindet. Forfatterne forsøgte at få et diagnostisk EEG, men kunne ikke gøre det i alle tilfælde og brugte anfaldsfrekvens (formodentlig rapporteret af familien) som den baseline, som effekten ville blive sammenlignet med. Komplet anfaldsfrihed for hele populationen blev rapporteret som 42 % i løbet af en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 44 uger (interval 12-96 uger). Yderligere 24 % opnåede en 80-99 % reduktion af anfald. Undersøgelsespopulationen blev derefter opdelt i personer med rent petit mal (pyknolepsi), blandet petit mal, som omfattede mindre motoriske bevægelser, og petit mal kombineret med andre typer af anfald, især grand mal. Det blev rapporteret, at 61 % af pyknolepsigruppen havde fuldstændig kontrol, mens de med blandet petit mal og/eller psykomotoriske anfald havde en fuldstændig kontrolprocent på 21-40 %. Det er interessant, at kombinationen af rene petit mal- og grand mal-anfald havde en anfaldsfrihed på 59 %. Dette viser vigtigheden af en præcis specifikation af anfaldstyperne med hensyn til resultaterne af AED-forsøg.

Parallel med erkendelsen af de mange anfaldstyper, der er forbundet med fraværsepilepsi, er man begyndt at anerkende EEG’s rolle i forbindelse med diagnosen. Spørgsmålet om den varighed af spike-bølgeudbrud, der kræves for at have et klinisk korrelat, blev besvaret af Holmes et al. (7) i en undersøgelse, der viste, at 80 % af personerne havde forsinkede reaktionstider 0,5 sekunder efter en udladning. Desuden blev det påvist, at EEG-beviste anfald ofte blev overset ved klinisk observation alene (8, 9).

ESM var den primære medicin til børn med fraværsanfald indtil 1974, hvor den relativt nye AED, valproinsyre, blev rapporteret at have resulteret i 100 % anfaldskontrol hos 12 ud af 17 personer, der havde anfald karakteriseret ved fravær med eller uden automatisme, og som havde et EEG, der afslørede et spikebølgemønster (10). Dette førte til en række rapporter, der sammenlignede ESM med valproinsyre (VPA) (11-13). I 1982 beskrev Callaghan et al. (11) en undersøgelse, hvor patienter med typisk fraværsepilepsi (præcis definition blev ikke givet), uden andre anfaldstyper og med et 3 Hz spike-bølge-EEG blev randomiseret på en prospektiv måde til at modtage et af de to lægemidler. Fjorten patienter blev tildelt hver gruppe, og alle undtagen fem af dem fik 6 timers EEG-optagelse før behandlingen og hver 6. måned efter behandlingsstart. Medicindoserne blev titreret i henhold til rapporter om anfaldsrecidiv fra familierne. Komplet kontrol blev defineret ved ingen rapporter om anfald og ingen tegn på anfald på video EEG i løbet af en 6-måneders periode, selv om der ikke blev givet oplysninger om forekomsten af epileptiforme udladninger. Bivirkningerne omfattede pancreatitis og fedme hos en patient, hver i forbindelse med VPA, og døsighed hos en patient på ESM. Der blev opnået fuldstændig kontrol hos otte patienter på ESM og hos seks patienter på VPA. Selv om antallet var lille, viste denne undersøgelse relativ ækvivalens af de to medikamenter i en homogen population af børn med brug af både kliniske og EEG-målinger. Det skal bemærkes, at den anfaldsfrie rate ikke var 100 % som beskrevet af Adie (3).

I 1990’erne viste en række rapporter (14-16), at lamotrigin (LTG) også var et effektivt middel til behandling af fraværsepilepsier. Denne nye AED havde fordelene ved en lav bivirkningsprofil og effektivitet mod de generaliserede tonisk-kloniske anfald, der undertiden ledsager CAE. I et randomiseret, åbent forsøg blev LTG sammenlignet med VPA (17). Undersøgelsespopulationen omfattede børn i alderen 3 til 13 år, der havde en normal udvikling, og som for nylig blev diagnosticeret med typiske fraværsanfald, der var korreleret med generaliserede spikebølger, der optrådte inden for frekvensområdet 2,5 til 4 Hz, og som optrådte spontant eller induceret af hyperventilation. I alt 38 børn blev randomiseret til en af grupperne, og medicindoserne blev øget, indtil der blev konstateret bivirkninger, eller indtil de maksimale milligram-per-kilogram-doser af hver af dem blev nået. Resultatet blev målt ved rapportering af tilbagevendende anfald og tilstedeværelsen af absencer på video EEG. Selv om omtrent lige store andele af VPA- og LTG-grupperne var anfaldsfri efter 1 år (henholdsvis 68,4 % og 52,6 %), bemærker forfatterne den forsinkede effekt af LTG, fordi procentdelen af anfaldskontrol var 63,1 % og 36,8 % for henholdsvis VPA og LTG efter 3 måneder, hvilket til dels afspejler den nødvendige langsomme titrering af lamotrigin. Der blev konstateret bivirkninger hos ca. 10 % i VPA-gruppen og hos 32 % i LTG-gruppen; ingen forårsagede tilbagetrækning fra undersøgelsen.

Men selv om yderligere AED’er, herunder gabapentin (18), levetiracetam (19), zonisamid (20), topiramat (21) og stiripentol (22), er blevet rapporteret i ukontrollerede forsøg for at have effekt mod fraværsanfald, er ESM, VPA og LTG fortsat de mest almindeligt betragtede behandlingsmuligheder for CAE. Hvordan skal man så træffe en informeret beslutning om, hvilken medicin der er optimal for vores patienter? Evidensbaserede behandlingsretningslinjer fra International League Against Epilepsy (23), der anvender definerede kriterier for evidenskvalitet og anbefalinger, angav, at ESM, VPA og LTG alle kunne anvendes som førstelinjebehandling af fraværsepilepsi i barndommen, fordi der ikke forelå sikre data til at afgøre, hvilket af disse lægemidler der var det bedste valg. Ekspertkonsensuspaneler er nået frem til lidt forskellige anbefalinger, hvor ESM (24) er valgt af amerikanske epileptologer som den første AED til CAE, mens europæiske kolleger foretrækker VPA (25). Nylige videnskabelige oversigter giver et overblik over den aktuelle situation. De undersøgte først randomiserede kliniske forsøg med behandling af typiske fraværsanfald (26) og konkluderede, at de fandt “ingen pålidelige beviser til at informere den kliniske praksis”. Udformningen af yderligere forsøg bør være pragmatisk og sammenligne et lægemiddel med et andet”. Den anden artikel (27) undersøgte alle tilgængelige lægemidler til behandling af fraværsepilepsi og konkluderede, at de “fandt, at en direkte sammenligning af lægemidler var en udfordring på grund af forskellige undersøgelsespopulationer, forskellige undersøgelsesdesigns og det relativt lille antal patienter, der indgik i undersøgelserne og caserapporterne”. De kommenterede endvidere, at valget af AED bør være informeret af bivirkningsprofiler, og at i mangel af evidens af høj kvalitet “er ESM, VPA og LTG effektive til behandling af fraværsanfald.”

Det er på denne baggrund, at denne undersøgelse af Glauser et al. (1) bør overvejes. I alt 453 børn blev rekrutteret fra 32 steder i USA. Der blev anvendt strenge inklusions- og eksklusionskriterier (beskrevet i detaljer), herunder følgende: en diagnose af CAE ved hjælp af International League Against Epilepsy-kriterier, bilaterale synkrone spike-bølgeudladninger (2,7-5 Hz), der opstod på en normal baggrund, og registrering af mindst ét elektroklinisk anfald af 3 sekunders varighed eller mere på et 1-timers video EEG. Yderligere kriterier vedrørte kropsstørrelse og normale serumkemier. Patienterne blev tilfældigt fordelt på ESM-, VPA- og LTG-grupper i omtrent lige mange. Investigatorer, patienter og plejere var blindet for undersøgelsens medicinering. Neuropsykologisk evaluering udført senest 7 dage efter påbegyndelse af studiemedicinering omfattede Connors Continuous Performance Test (CCPT), standardiseret neuropsykologisk evaluering inden for flere domæner, adfærd og livskvalitet. Dosis af hver medicin blev forhøjet empirisk på grundlag af anfaldsforekomst og manglende bivirkninger. Doseringsmaksima var baseret på kropsvægt (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Klart definerede kriterier for behandlingssvigt omfattede følgende: kliniske og/eller elektrografiske anfald i uge 16 eller 20, et eller flere generaliserede tonisk-kloniske anfald og flere kemiske (f.eks. trombocytopeni) og kliniske (f.eks. pancreatitis) toksiciteter. De primære resultatmål (frihed fra behandlingssvigt) efter 16 uger for hver AED var som følger: ESM, 53 %; VPA, 58 %; og LTG, 29 %. ESM og VPA var således ikke signifikant forskellige, og begge var bedre end LTG. Den sekundære resultatmåling (opmærksomhedsforstyrrelser) viste, at VPA oftere var forbundet med opmærksomhedsforstyrrelser som målt ved CCPT sammenlignet med ESM med satser på henholdsvis 49 % og 33 %. Dette er en eksemplarisk undersøgelse med hensyn til dens prospektive, dobbeltblindede, randomiserede undersøgelsesdesign; strenge kriterier for inklusion/eksklusion af forsøgspersoner; anvendelse af EEG til at bestemme anfaldsfrihed; og klart definerede kriterier for behandlingssvigt. Undersøgelsen er måske enestående ved at bruge AED-effektivitet (anfaldskontrol og neuropsykologisk toksicitet) som middel til at bestemme optimal behandling.

De største mangler ved denne undersøgelse er blevet beskrevet i nyere anmeldelser (28, 29) og omfatter følgende: kort undersøgelsesvarighed (20 uger), usikkerhed med hensyn til den kliniske betydning af ændringen i CCPT-indekset og den høje VPA-dosistitrering, der kræves, hvis den er klinisk tolerabel. Disse bekymringer er vigtige og vil forhåbentlig blive behandlet ved langtidsopfølgning af undersøgelseskohorten. Desuden kan vi måske også få kendskab til kliniske og elektrofysiologiske prædiktorer for fortsættelse af fravær og fremkomst af generaliserede tonisk-kloniske anfald. Der blev indsamlet serum for at bestemme AED-koncentrationer, så måske vil genomiske biomarkører for effektivitet, bivirkninger og langtidsresultater også blive udviklet.