Abstract

Undifferentieret pleomorft sarkom (UPS) var tidligere kendt som malignt fibrøst histiocytom (MFH). Dette sarkom forekommer fortrinsvis i ekstremiteterne og i det retroperitoneale rum; primær pulmonal UPS/MFH er sjældent. Vi rapporterer om en 52-årig kvinde, der blev henvist til vores hospital med dyspnø og svær hoste. En computertomografi (CT) af brystet afslørede en lungemasse i venstre øvre lob og en pleural effusion. Cytologi af effusionen viste ingen malignitet; tumoren voksede imidlertid hurtigt i størrelse, og patientens respiratoriske symptomer blev forværret. Tumoren fyldte næsten hele venstre øvre lob og involverede det tilstødende perikardie. Hun gennemgik en venstre øvre lobektomi med pericardial resektion og rekonstruktion. Postoperativ patologi af det resecerede stykke viste udifferentieret lungesarcoma, pT4N0M1a stadium IV A, og genetiske analyser afslørede v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutation. Patientens dyspnø kom tilbage 1 måned efter operationen, og CT viste en markant pleuraeffusion. En 18F-fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi viste unormal diffus ophobning af 18F-fluorodeoxyglucose i venstre pleurahule. Vi indledte fem cyklusser kemoterapi med doxorubicin og ifosfamid, og patienten har haft det godt uden tilbagefald i 24 måneder efter tværfaglig behandling med kirurgi efterfulgt af systemisk kombinationskemoterapi. Vi behandlede med succes vores patient med primær pulmonal UPS/MFH ved hjælp af en tværfaglig tilgang, selv om dette sarkom har en dårlig prognose og er ufølsomt over for både kemoterapi og strålebehandling.

© 2020 Forfatter(e). Udgivet af S. Karger AG, Basel

Indledning

Undifferentieret pleomorft sarkom (UPS) var tidligere kendt som malignt fibrøst histiocytom (MFH), som først blev rapporteret af O’Brien et al. i 1964 . MFH passede ikke ind i nogen af de anerkendte sarkomkategorier i slutningen af 1980’erne; MFH blev dog efterfølgende til at være den største enkeltkategori af sarkomer . I 2013 blev MFH deklassificeret som en formel diagnostisk enhed og omdøbt til “undifferentiated pleomorphic sarcoma” af Verdenssundhedsorganisationen . UPS/MFH forekommer i ekstremiteterne hos 16 % og i retroperitoneum hos 68 % af patienterne . Primært pulmonalt UPS/MFH er ualmindeligt og meget malignt, og der findes ingen optimale eller konsensusbaserede behandlingsstrategier. Vi oplevede en patient med primær pulmonal UPS, som opnåede et langvarigt komplet respons med kirurgi efterfulgt af kemoterapi. Vi udførte også næste generations DNA-sekventering af UPS/MFH-vævet fra denne patient.

Faldpræsentation

En 52-årig kvinde blev henvist til vores hospital på grund af dyspnø og svær hoste. Thorax-computertomografi ved hendes første besøg afslørede en lungemasse i venstre øvre lob med pleuraeffusion (Fig. 1a). Cytologien af effusionen viste ingen malignitet; kun 1 måned efter hendes besøg var tumoren imidlertid vokset hurtigt i størrelse (Fig. 1b), og hendes respiratoriske symptomer var blevet forværret. På det tidspunkt fyldte tumoren næsten hele venstre øvre lob og involverede det tilstødende perikardie. Hun gennemgik en venstre øvre lobektomi med pericardial resektion og rekonstruktion. Vi bekræftede lokaliseret pleural dissemination under operationen, hvilket blev patologisk bevist. Den resecerede prøve målte 15 cm (maksimal størrelse), og postoperativ patologi af prøven viste en diffus proliferation af blandede spindelformede og cirkulære, meget atypiske celler, arrangeret i et karakteristisk storiformt vækstmønster (fig. 2a). Immunohistokemisk farvning viste, at tumorcellerne var positive for vimentin (fig. 2b) og negative for epithelmarkører. I henhold til disse fund blev hun diagnosticeret som havende UPS, pT4N0M1a stadium IV A. Genetiske analyser ved næste generations DNA-sekventering afslørede en positiv v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutation (G12D) ved kodon 12; ekspression af programmed death ligand 1 (PD-L1) var mindre end 1 %. En måned postoperativt afslørede en gentagen computertomografi en markant pleuraeffusion, og patienten oplevede igen dyspnø. Postoperativ 18F-fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi viste unormal og diffus ophobning af 18F-fluorodeoxyglucose i venstre pleurahule (fig. 1c). Vi indledte fem cyklusser kemoterapi med doxorubicin og ifosfamid, som inducerede grad 3 myelosuppression og febril neutropeni, som bivirkninger. Patienten har været rask uden recidiv i 24 måneder efter multidisciplinær behandling med kirurgi efterfulgt af systemisk kombinationskemoterapi (Fig. 1d).

Diskussion

UPS/MFH er et aggressivt bløddelssarkom, der stammer fra mesenkymale celler. UPS/MFH udgør 5-10 % af sarkomerne hos voksne over 40 år ; sarkomet udgør dog kun 0,04-0,2 % af lungetumorerne . Symptomerne på primær pulmonal UPS/MFH er brystsmerter, dyspnø, hoste, hæmoptysis og vægttab. Vores patient led også af dyspnø og svær hoste. Histologisk set består tumorerne af et storiformt arrangement af meget pleomorfiske og spindelformede celler. UPS/MFH viser ingen specifikke immunhistokemiske fund, der muliggør en mere specifik subklassificering, og cellerne farves kun positivt for vimentin hos de fleste patienter, som hos vores patient. Qorbani et al. rapporterede en kort gennemgang af litteraturen om primær pulmonal UPS/MFH af 85 patienter, som var blevet rapporteret i den engelske litteratur siden 1979. Vi tilføjede to rapporter og vores patient til denne tidligere rapport. 54 ud af 88 patienter omfattede de fuldstændige data om alder, køn, tumorens placering, tumorstørrelse, behandlinger, lymfeknude-status, overlevelsestid og prognose. Derefter opsummerede og analyserede vi dataene om primær pulmonal UPS/MFH for 54 patienter. Disse patienters karakteristika er vist i tabel 1. Overlevelsessandsynlighederne blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. En p-værdi på <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistisk analyse blev udført med SPSS version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). 33 ud af 54 patienter var mænd og 21 var kvinder. Patienternes alder varierede fra 12 til 86 år med en gennemsnitsalder på 56,1 år. Tumorens placering var højre side hos 28 patienter, venstre side hos 25 patienter og begge sider hos en patient. Tumorstørrelsen varierede fra 1,7 til 25 cm med en gennemsnitlig størrelse på 7,3 cm. Lymfeknudemetastaser var positive hos 12 patienter og negative hos 42 patienter. 48 ud af 54 patienter modtog kirurgisk behandling, herunder lobectomi hos 35 patienter, pneumonectomi hos 8 patienter og anden resektion hos 5 patienter. Den samlede 2-års, 5-års og 10-års overlevelsesrate var henholdsvis 46,4, 40,2 og 34,5 % (fig. 3a). Den 5-årige samlede overlevelse i gruppen uden lymfeknudemetastaser og gruppen med lymfeknudemetastaser var henholdsvis 48,7 og 16,7 % med en signifikant forskel (p = 0,006) (fig. 3b). Ifølge disse data kan nodalstatus bidrage til prognosen for primær pulmonal UPS/MFH såvel som lungekræft. Den effektive behandling af UPS/MFH er fuldstændig resektion, og passende kirurgisk procedure er lobectomi.

Få rapporter har evalueret effektiviteten af kemoterapi, herunder kombinationskemoterapi med cyclophosphamid, vincristin, adriamycin og dacarbazin . Edmonson et al. rapporterede, at kombinationskemoterapi med doxorubicin og ifosfamid forbedrede responsraten og den progressionsfri overlevelse. Der er imidlertid ikke opnået konsensus om standardbehandling af primær pulmonal UPS/MFH. Selv om kemoterapi til UPS/MFH generelt ikke er en lovende behandlingsmodalitet, opnåede vores patient et komplet respons på lang sigt i overensstemmelse med Edmonsonsons rapport . Dette tilfælde er opmuntrende med hensyn til patienter med UPS/MFH; vi vil dog fortsat følge vores patient nøje. Behandling med doxorubicin og ifosfamid kan være mere tilbøjelig til at forårsage myelosuppression sammenlignet med doxorubicin alene, og vores patient led myelosuppression af grad 3 og efterfølgende febril neutropeni. Lægerne skal indsamle og evaluere data, der beskriver både effektiviteten og bivirkningerne ved multidisciplinær behandling af denne sjældne enhed.

I ikke-småcellet lungekræft er der sket store fremskridt i behandlingen med fremkomsten af immun-checkpoint-hæmmere såsom nivolumab (antiprogrammeret celledød 1-antistof), pembrolizumab (anti-PD-1-antistof), durvalumab (anti-PD-L1-antistof), atezolizumab (anti-PD-L1-antistof) og ipilimumab (anti-cytotoksisk T-lymfocyt-antigen 4-antistof). Hos patienter med fremskredne knogle- og bløddelssarkomer viste pembrolizumab lovende aktivitet i SARC028-forsøget . I dette forsøg blev der set respons på pembrolizumab selv i fravær af PD-L1-ekspression; forfatterne anførte dog, at PD-L1-ekspressionens rolle i sarkomer i blødtvævssarkom fortsat er uklar. På baggrund af dette forsøg er der nu en ny fase II-undersøgelse i gang, som evaluerer single-agent anti-PD-1-antistof og kombinationsbehandling med anticytotoksisk T-lymfocyt-antigen 4 (CTLA-4) og anti-PD-1-behandling til kirurgisk resectable UPS/MFH og dedifferentieret liposarkom . Vi forventer, at disse immunterapier vil være lovende behandlingsmodaliteter for UPS/MFH i den nærmeste fremtid; der er imidlertid behov for en specifik biomarkør til at forudsige effektiviteten og prognosen af immunkontrolpunktinhibitorer i dette sjældne sarkom.

UPS/MFH rapporteres at have genetiske mutationer, som er ansvarlige for primær pulmonal UPS/MFH-dannelse og progression. Li et al. rapporterede, at mutationsfrekvensen af genet tuberous sclerosis complex 2 var 15,64 %, og dette gen aktiverer mammalian target of rapamycin (mTOR)-vejen (mammalian target of rapamycin). Li et al. rapporterede et tilfælde af samtidig KRAS-mutation og phosphatidylinositol 3-kinase p110 subunit alpha (PIK3CA) mutation . Serrano et al. rapporterede også, at RAS/mitogen aktiveret proteinkinase (RAS/MAPK) og phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mTOR-veje var aktiveret hos størstedelen af patienterne med UPS/MFH. KRAS er et proto-onkogen beliggende på 12p12.1 og et ofte ændret gen med mutationer, der forekommer i 17-25 % af alle kræftformer . Konstitutiv aktivering af vækstfaktor-signalveje er ansvarlig for opretholdelsen af aggressivitet og tumorfænotype, og blandt disse veje er det RAS/MAPK- og PI3K/mTOR-vejene, der almindeligvis driver onkogene stimuli i sarkomer i blødt væv . Serrano et al. rapporterede, at RAS/MAPK blev aktiveret hos de fleste patienter med UPS, og at denne vej bidrog til den aggressive adfærd hos UPS/MFH. I betragtning af disse resultater var vores patients medicinske status skrækkelig, både før og efter operationen. Der er et presserende behov for klinisk undersøgelse af nye midler, der er rettet mod RAS/MAPK-vejen i UPS/MFH såvel som i andre maligniteter.

Konklusioner

Vores patient med primær pulmonal UPS/MFH opnåede et langvarigt komplet respons efter tværfaglig behandling, selv om dette sarkom har en dårlig prognose og er ufølsomt over for både kemoterapi og strålebehandling.

Anerkendelser

Forfatterne takker Takashi Sato, Miho Sagawa og Michie Kojimahara fra Patologiafdelingen, Aizu Medical Center, Fukushima Medical University for deres fremragende tekniske arbejde og støtte, og Dr. Jane Charbonneau, DVM, fra Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) for redigering af et udkast til manuskriptet.

Etisk erklæring

Der var ikke behov for etisk godkendelse i forbindelse med denne case report. Der blev indhentet skriftligt samtykke fra patienten til at underkaste sig de procedurer, der er beskrevet i denne rapport. Der blev indhentet skriftligt samtykke fra patienten til offentliggørelse af denne caserapport og ledsagende billeder.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.

Fondskilder

Denne forskning modtog ikke nogen specifik bevilling fra finansieringsorganer i den offentlige, kommercielle eller almennyttige sektor.

Author Contributions

M.H. indsamlede og samlede dataene og udarbejdede artiklen. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. og H.H. hjalp til med dataindsamling. H.S. hjalp med at udarbejde artiklen og godkendte artiklen endeligt. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Anvendelse og distribution til kommercielle formål kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at det lægemiddelvalg og den lægemiddeldosering, der er anført i denne tekst, er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. At der forekommer reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.