Abstract
Vi undersøgte 123 patienter med maligne perifere nerveskædetumorer (MPNST) mellem 1979 og 2002. 90 opstod dog sporadisk, mens 33 var associeret med neurofibromatose type 1 (NF1). Overlevelsen blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-overlevelseskurver, og vi brugte Cox’s proportional hazards-model til at identificere uafhængige prognostiske faktorer. En 5-års overlevelse for 110 ikke-metastatiske patienter var 54 %; (33 % NF1 og 63 % sporadisk ). Tumorstadie og -sted var signifikante prognostiske indikatorer efter univariat analyse. Efter multivariat analyse var det dog kun NF1 () og tumorvolumen på mere end 200 m (), der forblev uafhængige prædiktorer for dårligt udfald. vi anbefaler, at NF1 tages i betragtning under MPNST-stadiering. da overlevelsesraten i NF-gruppen var afhængig af tumorvolumen, kan rutinemæssig screening af disse patienter med FDG PET og/eller MRI være berettiget, hvorved de kan stadieinddeles og kontrolleres ved den tidligst mulige lejlighed.
1. Indledning
Maligne perifere nerveskædetumorer (MPNST’er) er aggressive, lokalt invasive bløddelssarkomer, der typisk viser sig som en hurtigt voksende og smertefuld knude. Disse tumorer udgør op til 10 % af alle bløddelssarkomer og er forbundet med dårlig prognose, medmindre der foretages en bred excision af tumoren, inden der kan opstå lokal invasion eller fjernmetastase. Forekomsten af sporadiske MPNST’er er lav, med en livstidsrisiko på 0,001 %, men i forbindelse med den familiære tilstand neurofibromatose type 1 (NF1), hvor disse tumorer ofte opstår som følge af malign transformation af et plexiformt neurofibrom, er forekomsten meget højere. Evans et al. anslår, at livstidsrisikoen for at udvikle MPNST’er i populationen af patienter med NF1 er så høj som 13 %. I en række undersøgelser har man sammenlignet overlevelsen for tumorer med og uden NF1-associerede tumorer, men der er ikke opnået konsensus om, hvorvidt NF1 er en uafhængig dårlig prognostisk faktor eller ej.
Undervisningen havde til formål at bestemme faktorer af betydning for udfaldet i en stor population af patienter med MPNST fra to britiske centre for bløddelstumorkirurgi.
2. Patienter og metoder
Lægejournaler fra 135 patienter med MPNST, der blev behandlet mellem 1979 og 2002 på to britiske centre, blev gennemgået. Hos 12 patienter var der utilstrækkelige opfølgningsdata, og de blev ekskluderet; tilbage var 123 patienter, som havde opfølgningsdata fra 6 måneder til 21 år, og de blev inkluderet i analysen.
Patienter med NF1 blev identificeret ved tilstedeværelsen af visse karakteristiske træk baseret på de diagnostiske kriterier for NF1, herunder træk som café au lait-pletter, Lisch-knuder, multiple neurofibromata og en positiv familiehistorie. En erklæring i patientens lægejournal om en NF1-diagnose blev accepteret som tilstrækkeligt bevis for, at den pågældende person blev placeret i NF1-gruppen.
Histopatologer, der sidder i det nationale panel for muskuloskeletale tumorer, bekræftede diagnoserne af MPNST’er og anvendte Trojanisystemet til at klassificere tumorerne histologisk. Diagnosedatoen blev taget som datoen for den første biopsi eller excision, hvorfra der blev stillet en histologisk diagnose af MPNST.
Operationsnoter og histologirapporter blev anvendt til at bestemme omfanget af operationen og de opnåede margener. I forbindelse med denne analyse blev amputation eller en bred excision anset for at give tilstrækkelig margin; marginale excisioner og opblødning blev anset for at give utilstrækkelige rydningsmargener. Kemoterapi- og strålebehandlingsintentioner blev dokumenteret, og tumorstørrelse og -volumen blev beregnet ved hjælp af kirurgiske eller magnetiske resonansbilleder.
Survivaldata blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver, og multivariat analyse blev udført ved hjælp af Cox’s proportional hazards-model ved hjælp af den statistiske pakkeSPSS 13.0. Effekten af hver enkelt variabel blev sammenlignet med effekten af gruppen som helhed.
3. Resultater
Af de 123 patienter i denne undersøgelse med MPNST’er havde 33 patienter (27%) NF1. NF1-patienterne var betydeligt yngre ved diagnosen end patienterne med sporadiske tumorer med en gennemsnitsalder på 26 år sammenlignet med 53 år for sporadiske MPNST’er, . Der var også signifikante forskelle i fordelingen af tumorernes placering mellem de to grupper med en relativ overrepræsentation af perifere lemmetumorer i den sporadiske gruppe og aksiale tumorer i NF1-gruppen (se figur 1). Der var ingen signifikante forskelle i tumorvolumenerne i NF1- og sporadiske grupper .
Tumorfrekvens efter sted.
Den samlede 5-årsoverlevelse for alle123 patienter var 51 % og var signifikant dårligere for patienter med NF1 end for patienter med sporadiske MPNST’er (32 % mod 60 %; ). 13 patienter (11%)havde IUCC-TNM stadium IV-sygdom (metastaser ved diagnosen). Stadium IV-sygdom var mere almindelig hos NF1-patienter (15 %) end hos patienter med sporadiske tumorer (9 %), men NF1 var stadig forbundet med en signifikant dårligere 5-års overlevelse, hvis patienter med stadium IV-sygdom blev fjernet fra analysen (33 % mod 63 %; ) (se figur 2).
Kaplan-Meier-overlevelse hos patienter uden metastaser ved diagnosen.
Effekten af andre faktorer på overlevelsen i gruppen af patienter uden metastaser ved diagnosen blev undersøgt ved hjælp af Kaplan-Meier-analyse og er dokumenteret i tabel 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
To faktorer forblev signifikante ved multivariat Cox-regressionsanalyse. Tumorer med et volumen på 200 ml havde en signifikant bedre prognose (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, )end større tumorer, og NF1-tumorer var forbundet med en signifikant dårligere prognose sammenlignet med dem, der forekommer sporadisk (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
Lokalbehandling omfattede kirurgi i 94% og strålebehandling i61%. Kemoterapi blev givet i 26 %. 2/33(94%) af NF1-gruppen og 5/90(94%) af ikke-NF1-gruppen modtog kirurgi. 20/33 (65 %) af NF1-gruppen og 55/90 (61 %) af ikke-NF1-gruppen modtog strålebehandling. Behandlingstypen havde ingen signifikant indvirkning på overlevelsen. Der blev opnået passende excisionsmargener i en tilsvarende andel af NF1- og sporadiske tumorer (31 % mod 28 %). Lokalrecidiv opstod hos 24 patienter. Når der blev forsøgt kirurgi, blev der opnået passende kirurgiske marginer hos 28 % af patienterne, hvoraf 6 % udviklede lokalrecidiv. Hos de resterende 72% af de patienter, hvor der ikke blev opnået tilstrækkelige kirurgiske marginaler, var lokalrecidivraten 30%. Denne forskel i lokalrecidiv var statistisk signifikant ved hjælp af chi-square-testen .
Og selv om patienter med lokalrecidiv udviste en tendens til dårligere overlevelse, nåede dette ikke statistisk signifikans. Der blev observeret en tendens til dårligere lokalrecidivfri overlevelse i NF1 (5-års overlevelse 70 % mod 81 % i sporadiske tumorer), men dette nåede ikke statistisk signifikans.
4. Diskussion
På grund af den relative sjældenhed af MPNST’er har der været få store undersøgelser af overlevelse, og de undersøgelser, der rapporterer 5-års overlevelse, mangler konsistens, med overlevelsesrater i intervallet 39-85 % . Vores samlede overlevelse på 51 % ligger inden for dette interval. Der er en lignende mangel på konsensus om, hvorvidt NF1 er en uafhængig indikator for dårlig prognose eller ej. En række undersøgelser rapporterer ingen signifikant forskel mellem de to grupper . Andre, herunder denne undersøgelse, rapporterer om et dårligere resultat hos patienter med NF1 . Det er blevet foreslået, at patienter med NF1 er mere tilbøjelige til at præsentere MPNST’er sent, fordi de måske ikke er lige så bekymrede over forekomsten af nye hævelser som resten af befolkningen. I vores undersøgelse havde en større procentdel af NF1-patienterne metastatisk sygdom ved præsentationen (15 % mod 9 %), men selv med udelukkelse af disse tilfælde fra analysen viste vores undersøgelse af de resterende 110 patienter en 5-års overlevelsesrate hos NF1-patienter, der kun var halvt så god som hos patienter med sporadiske tumorer. NF1 var også en uafhængig prædiktor for dårlig prognose i en multivariat analyse. Mulige forklaringer på den dårligere prognose hos NF1-patienter omfatter forskelle i den genetiske profil af tumorer, der opstår i disse to grupper, hvilket kan påvirke det aggressive potentiale. Andre kræftformer såsom bryst- og æggestokkræft har også vist dårligere prognose i familiære tilfælde sammenlignet med dem, der opstår sporadisk.
Rapporter om, at patienter med NF1 har en anslået livstidsrisiko for at udvikle MPNST’er på over 10 %, sammenholdt med vores fund af signifikant dårligere overlevelse i NF1, understreger den risiko, som disse tumorer udgør, og faren for selvtilfredshed med nye episoder af smerter eller hævelser hos disse personer.
Denne rapport viser klart, at patienter med NF1 diagnosticeres med malignitet i en betydeligt yngre alder end hos patienter med sporadiske tumorer, og er i overensstemmelse med andre undersøgelser . Dette afspejler NF1’s karakter som en familiærneoplastisk egenskab, der prædisponerer for både godartede og ondartede tumorer. NF1-genet blev identificeret i 1987 og fungerer som et tumorundertrykkergen. Andre familiære neoplastiske træk udviser også aldersafhængige maligne forandringer i en yngre alder end i den almindelige befolkning.
Ved univariat analyse blev tumorvolumen, stadium og sted også fundet at være væsentlige forudsigere af overlevelsen. Tumorvolumen var den eneste anden faktor, der sammen med NF1 fortsat var signifikant ved multivariat analyse. Histologisk grad blev ikke fundet at korrelere med overlevelsen; resultatet kan dog være skævt på grund af det lille antal (15/129) lavgrads tumorer. Nyligt offentliggjorte data fra Hagel et al. understøtter vores resultater om, at NF1-gruppen er yngre, har flere aksialt beliggende tumorer og har en dårligere prognose. Det er interessant, at de fremlagde beviser for, at histopatologien af NF1-associerede tumorer adskiller sig fra den sporadiske type. Dette kan forklare, hvorfor vi ikke kunne se en sammenhæng mellem histologisk grad og overlevelse. De postulerede, at hvis et nyt klassificeringssystem omfattede NF1 som en uafhængig prognosticator, ville grad og overlevelse måske korrelere.
Der var ingen observerbar forskel mellem tumorvolumenerne i de sporadiske og NF1-grupperne . Uafhængigt af biologien giver en tumor med lille volumen en bedre prognose på grund af den større chance for at opnå brede snitmarginer.
Vi fandt, at tumorer, der påvirker den perifere del af de øvre lemmer, var forbundet med den bedste overlevelse ved univariat analyse. Interessant nok syntes tumorer, der var placeret i det lumbosakrale plexus, også at have en gunstig prognose. Da denne gruppe kun udgør 11 % af det samlede antal tumorer, bør dette resultat dog fortolkes med forsigtighed. Perifere tumorer i de nedre lemmer udgjorde den største andel af tumorerne i NF1-gruppen (32 %) og udgjorde størstedelen (58 %) af tumorerne med et stort volumen. Disse dårlige prognostiske kofaktorer i vores gruppe af tumorer i de nedre lemmer får de univariate stedsspecifikke overlevelsesforskelle til at forsvinde ved multivariat analyse. Andre undersøgelser har rapporteret, at perifere frem for centralt beliggende tumorer har bedre overlevelsesrater . Dette skyldes sandsynligvis, at disse tumorer er bedre egnet til resektion med brede marginer, eller fordi de opdages tidligere.
Specialiserede centre har for nylig anvendt positronemissionstomografi til at påvise18F-fluorodeoxyglucose (FDG PET) optag i disse tumorer. Fisher et al. viste, at FDGPET er et nyttigt redskab til overvågning af klinisk stabile NF1-patienter med plexiforme neurofibromer, da det kunne forudsige, hvilke der var mere tilbøjelige til efterfølgende at vokse hurtigt. Brenner et al. fandt også, at hos NF1-patienter med MPNSTs var højere optag under FDG PET forbundet med signifikant dårligere overlevelse, mens histopatologisk tumorklassificering ikke forudsagde resultatet.
Den definitive behandling af MPNSTs indebærer kirurgisk fjernelse af tumoren. Adjuverende eller neoadjuverende behandling overvejes i stigende grad, men det er ikke blevet påvist, at den konsekvent forbedrer overlevelsen. Kun fem patienter i denne undersøgelse modtog ikke en eller anden form for kirurgisk behandling.
Det er veldokumenteret, at disse tumorer kan strække sig betydeligt langs nerverne, og hvis der er mistanke herom, bør der foretages et frosset snit ved den proximale og distale grænse af nerve-resektionen for at sikre klare margener. Der blev opnået passende kirurgiske marginaler hos 31 ud af 118 patienter (26 %), og kun 6 % af disse patienter udviklede lokalt recidiv af deres tumor, i modsætning til 30 % af patienterne, hvor rydningsmarginerne blev anset for at være utilstrækkelige. Når der opstod lokalrecidiv, var dette forbundet med et dårligere resultat, men tendensen nåede ikke statistisk signifikans. Andre undersøgelser rapporterer, at manglende lokal kontrol med tumoren har en stor sammenhæng med mislykket behandling og dårligt resultat.
Alle patienter med MPNST i forbindelse med NF1 bør have en omhyggelig stadieinddeling forud for behandlingen og bør behandles af et tværfagligt team, der har kendskab til både bløddelssarkomer og NF1. Hos de patienter, der blev behandlet med kurativ hensigt og fik en marginalresektion, var recidivraten fortsat lav 3/32. Derfor anbefaler vi, at den postoperative overvågning fortsat bør være i overensstemmelse med de nuværende NICE-retningslinjer for sarkomer og NF1-konferencens erklæring.
Vi konkluderer, at da NF1 er en uafhængig indikator for dårlig prognose i MPNST, anbefaler vi, at der skal tages hensyn hertil i forbindelse med tumorstadieringen. Det kan være nødvendigt at have separate stadieinddelingssystemer for sporadiske og NF1-associerede tumorer for at afspejle dette. Da overlevelsesraten i NF-gruppen var afhængig af tumorens volumen, kan det være berettiget at foretage rutinemæssig screening af disse patienter med FDG PET og/eller MRI for derved at stadieinddele og kontrollere dem så tidligt som muligt.