Med en ny licens kan Harvard-laboratoriets innovationer inden for genomteknik måske løse manglen på organtransplantationer

Af Caroline Perry, Office of Technology Development

I løbet af de sidste par år har forskere under ledelse af George Church, Ph.D., Robert Winthrop-professor i genetik ved Harvard Medical School (HMS) og et centralt fakultetsmedlem af Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, har gjort store fremskridt i retning af at manipulere genomet hos svin for at gøre deres celler kompatible med menneskekroppen. Et sundt hjerte til en patient i desperat nød kan måske en dag komme fra en gris.

“Det er relativt muligt at ændre et enkelt gen hos en gris, men at ændre mange dusin – hvilket helt klart er minimum her – er en fordel for CRISPR”, sagde Church. Xenotransplantation er efter hans mening “en af de få” store udfordringer (blandt andet gen-drev og de-extinktion) “som virkelig kræver CRISPR’s ‘oomph’.”

For at lette udviklingen af sikre og effektive celler, væv og organer til fremtidig medicinsk transplantation til menneskelige patienter har Harvard’s Office of Technology Development nu givet en teknologilicens til Cambridge biotech startup eGenesis.

Egenesis, der blev medstiftet af Church og den tidligere HMS-doktorand Luhan Yang, Ph.D., i 2015, meddelte sidste år, at det havde rejst 38 millioner dollars til at fremme sit forsknings- og udviklingsarbejde. Mindst otte tidligere medlemmer af Church Lab – praktikanter, ph.d.-studerende, postdocs og gæsteforskere – har fortsat deres videnskabelige karriere som ansatte der.

“Church Lab er velkendt for sin ubarmhjertige stræben efter videnskabelige resultater, der er så ambitiøse, at de virker usandsynlige – og faktisk også for sin track record for succes,” sagde Isaac Kohlberg, Harvard’s Chief Technology Development Officer og Senior Associate Provost. “George fortjener også anerkendelse for sin evne til at inspirere til passion og dyrke en stærk iværksætterånd blandt sit talentfulde forskerhold.”

Licensen fra Harvard OTD dækker et kraftfuldt sæt genomteknologier udviklet på HMS og Wyss Institute, herunder adgang til grundlæggende intellektuelle ejendomsrettigheder i forbindelse med Church Lab’s banebrydende brug af CRISPR i 2012, ledet af Yang og Prashant Mali, Ph.D., til at redigere genomer i menneskelige celler. Senere innovationer, der muliggjorde effektiv og præcis redigering af mange gener på samme tid, er også omfattet. Licensen er eksklusiv for eGenesis, men begrænset til området xenotransplantation.

Kunne disse teknologier bidrage til at bringe livreddende væv og organer til patienter i nød? Det amerikanske Department of Health and Human Services’ Organ Procurement and Transplantation Network fører statistik over dette. Omkring 114.000 mennesker i USA står på en venteliste til organtransplantation. I den almindelige befolkning er det kun tre ud af 1.000 mennesker, der dør på en måde, der ville gøre det muligt at donere deres organer – hvis de var registrerede donorer. I mellemtiden dør hver dag 20 mennesker på denne venteliste, mens de venter.

Udsigten til at anvende levende, ikke-menneskelige organer og bekymringer om smittefarenheden af patogener, der enten findes i vævene eller muligvis dannes i kombination med menneskeligt genetisk materiale, har fået Food and Drug Administration til at udstede detaljerede retningslinjer for forskning og udvikling inden for xenotransplantation siden midten af 1990’erne. Hos svin har en primær bekymring været, at svine-endogene retrovirus (PERV’er), strenge af potentielt patogene DNA-strenge i dyrenes genom, kan inficere menneskelige patienter og i sidste ende forårsage sygdom.

Det er her, at Church Lab’s CRISPR-ekspertise har muliggjort betydelige fremskridt. I 2015 offentliggjorde laboratoriet vigtige resultater i Science, hvor det lykkedes at demonstrere brugen af genomteknik til at fjerne alle 62 PERV’er i svineceller. I en senere nyhedsdækning kaldte Science det “den mest udbredte CRISPR-redigeringsbedrift til dato.”

The Church Lab er velkendt for sin ubarmhjertige stræben efter videnskabelige resultater, der er så ambitiøse, at de virker usandsynlige – og faktisk er det også kendt for sine succeser.

I 2017 gik Church og Yang videre sammen med samarbejdspartnere på Harvard, andre universiteter og eGenesis. De offentliggjorde igen i Science og bekræftede for første gang tidligere forskeres frygt: Svineceller kan rent faktisk overføre PERV’er til menneskelige celler, og disse menneskelige celler kan dele dem med andre, uudsatte menneskelige celler. (Det er stadig ukendt, under hvilke omstændigheder disse PERV’er kan forårsage sygdom). I samme artikel rettede de problemet og annoncerede embryogenese og fødsel af 37 PERV-frie grise.

“Samlet set var disse innovationer forbløffende”, sagde Vivian Berlin, direktør for forretningsudvikling i OTD, som forvalter kommercialiseringsstrategien for en stor del af Harvard’s intellektuelle ejendomsret inden for biovidenskab. “Det var det fundament, de havde brug for, for at overbevise både det videnskabelige samfund og investeringsmiljøet om, at xenotransplantation kunne blive en realitet.”

“Efter hundredvis af forsøg var dette en afgørende milepæl for eGenesis – og hele området – og repræsenterede et vigtigt skridt i retning af sikker organtransplantation fra svin,” sagde Julie Sunderland, midlertidig administrerende direktør for eGenesis. “Med udgangspunkt i denne undersøgelse håber vi fortsat at kunne fremme videnskaben og potentialet for at gøre xenotransplantation til en sikker og rutinemæssig medicinsk procedure.”

Det er dog ikke enden på historien; der er fortsat en immunologisk udfordring, som eGenesis skal løse. Muligheden for, at patientens krop helt og holdent afviser transplanteret væv, har forhindret mange tidligere forsøg på xenotransplantation gennem historien. Church sagde, at der skal foretages mange genetiske ændringer for at gøre svineorganer fuldt ud kompatible med menneskelige patienter. Blandt disse er ændringer af flere immunfunktioner, koagulationsfunktioner, komplementer og sukkerstoffer samt PERV’erne.

“Forsøg med den direkte transplantation mislykkedes næsten øjeblikkeligt, inden for få timer, fordi der er et enormt mismatch i kulhydraterne på cellernes overflade, især alfa-1-3-galaktose, så det var en showstopper,” forklarede Church. “Når man sletter dette gen, hvilket man kan gøre med konventionelle metoder, får man stadig en ret hurtig afvisning, fordi der er en masse andre aspekter, der er uforenelige. Man er nødt til at tage sig af dem alle, og det er ikke alle, der bare handler om at fjerne ting – nogle af dem skal man gøre menneskelige. Der er mange finesser involveret, så man får normal embryogenese hos grise, men ikke afvisning.”

“Det er en udfordring at få det hele samlet i en pakke”, tilføjede han.

Kort sagt er det den næste store udfordring for CRISPR.