Klinisk praksisvejledning

for

Udarbejdet for

Aerospace MedicalAssociation

af dereskonstituerende organisation

Overblik: Trombocytose, også kaldet trombocytæmi, defineres generelt som et antal trombocytter, der er større end en defineret øvre grænse for normalen, som kan variere mellem 350.000/μl til 600.000/μl, afhængigt af laboratoriet eller den medicinske reference. Den mest almindelige grænseværdi for normal er <450.000/μl.

Forhøjet trombocyttal er ofte et tilfældigt eller uventet fund på en komplet blodtælling (CBC), der udføres for at vurdere en ubeslægtet tilstand.10 For de personer, der findes at have trombocytose uden tilknyttet blødning eller trombose, er den første udfordring at finde årsagen.

Årsagerne til trombocytose er opdelt i to kategorier: autonom (primær) trombocytose og reaktiv (sekundær) trombocytose. Autonom trombocytose forekommer som følge af myeloproliferative lidelser, myelodysplastiske lidelser eller sjældent som følge af en arvelig tilstand.19 Reaktiv trombocytose er oftest et normalt fysiologisk svar på en samtidig inflammatorisk tilstand (f.eks. infektion, kronisk inflammatorisk tilstand). Det er vigtigt at skelne mellem disse to kategorier, da autonom trombocytose er forbundet med en signifikant øget risiko for trombotiske eller hæmorrhagiske komplikationer, mens reaktiv trombocytose ikke er det.12

De vigtigste medicinske komplikationer ved trombocytose er blødning og trombotiske hændelser. Trombose forekommer hyppigere i arterielle kar, men forekommer også istore vener, hvilket potentielt kan resultere i dyb venetrombose, portaltrombose eller lungeemboli.10 Det mest almindelige sted for en arteriel trombe er i hjernen.10 Trombocytetal, der overstiger 1.500.000/μl, har en øget risiko for blødning.5 Trombocytose med et antal på under 1.000.000/μl er oftereassocieret med trombose, men det relative antal trombocytter er ikke proportionelt med den enkeltes risiko for trombose.11

Trombocytose er ofte til stede uden symptomer på blødning og trombotiske hændelser. Når andre symptomer forekommer, kan de være subtile og uspecifikke. Mikrovaskulære tromber menes at være årsag til erythromelalgi, smerte og varme med erytem eller melering af huden. Erythromelalgi er normalt til stede på ekstremiteterne, men kan også påvirke ansigtet.11 Andre uspecifikke symptomer kan omfatte hovedpine og paræstesier.

A. Reaktiv (sekundær) trombocytose

Den hyppigste årsag til et forhøjet antal blodplader er reaktiv trombocytose.12 Reaktiv trombocytose er oftest en normalfysiologisk reaktion på en sideløbende inflammatorisk tilstand eller en operation. Livsvarig reaktiv trombocytose kan også være til stede hos patienter, der har fået foretaget en splenectomi. Nyere undersøgelser har vist, at mellem 87 % og 96 % af de personer, der havde et trombocytetal på over 500 000/μl, havde reaktiv trombocytose.1, 4, 9

Reaktiv trombocytose er generelt en selvbegrænsende tilstand, der forsvinder med den udløsende tilstand. Trombose eller blødning forekommer hos mindre end 1 %af patienter med reaktiv trombocytose.1 Listen over tilstande, der kan føre til reaktiv trombocytose, er lang. Trombocyttallet bør normaliseres inden for få dage efter “korrektion” af det problem, der forårsagede trombocytosen. En mere langvarig forhøjelse af trombocytalletallet tyder på et udiagnosticeret problem, f.eks. en vedvarende infektion. Almindelige tilstande omfatter vævsskader fra kirurgi, infektion, malignitet, aspleni og kroniske inflammatoriske lidelser.11 Andre tilstande, der er forbundet med forbigående trombocytose, omfatter akut blodtab, “rebound” fra trombocytopeni, irondefekt og endda motion.10, 11

Reaktiv trombocytose kan være et resultat af en subklinisk lidelse eller skjult kræft. Derfor skal asymptomatiske patienter med trombocytose have en omfattende fysisk udredning for malignitet eller anden potentielt behandlelig sygdom.

B. Autonom (primær) trombocytose

1) Myeloproliferative lidelser.

a) Polycythemiavera (PV) forårsager trombocytose med en stigning i blodets viskositet. Trombose i hjernen eller andre vitale organer er en betydelig trussel for PV-patienter.13 PV er ikke en tilstand, der kan fraviges.

b) Kroniskmyeloid leukæmi (CML) – Leukæmierne har mange betydelige medicinkomplicerende faktorer ud over trombocytose, der har potentiale for progression og præstationsnedsættelse. CML er ikke en tilstand, der kan gives dispensation for.

c) Thenaturlig historie af kronisk idiopatisk myelofibrose er forbundet medmarrow failure og transfusionsafhængig anæmi. Medianoverlevelsen for denne tilstand er 5år. Trombocytose i forbindelse med kronisk idiopatisk myelofibrose kan ikke fraviges.

d) Essentiel trombocytose (ET) er en udelukkelsesdiagnose. Der findes ingen enkelt specifik klinisk, cytogenisk eller molekylær test til diagnosen.8 Janus kinase 2 (JAK2), der er til stede i 95 % af polycytæmi vera, er også til stede i 50 % af ET.18 ET bør mistænkes hos asymptomatiske patienter med et kronisk forhøjet antal blodplader, især hvis antallet overstiger 1.000.000/μl. Kriterierne for at stille denne diagnose er for nylig blevet opdateret af Verdenssundhedsorganisationen og skal omfatte alle fire af nedenstående punkter.18

i. Et antal blodplader større end eller lig med 450.000/μL.

ii. Abone marvbiopsi, der er forenelig med ET.

iii. Manglende opfyldelse af nogen kriterier for PV, CML, myelofibrose eller myelodysplastiske syndromer.

iv. Påvisning af en JAK2-mutation eller anden klonmarkør; eller i mangel af en klonmarkør, ingen tegn på reaktiv trombocytose.

Mest almindeligvis findes ET tilfældigt ved en komplet blodtælling (CBC), men sjældnere kan det findes som følge af komplikationer. Komplikationer af ET kan generelt kategoriseres som trombotiske, hæmoragiske eller udvikling til en af de tre andre myeloproliferative sygdomme.10 Der er almindeligvis enighed om, at faktorer, der er bestemmende for en øget risiko for komplikationer, er alder over 40 år, tidligere trombotisk hændelse eller tilstedeværelse af kardiale risikofaktorer. Den årlige risiko for trombotiske komplikationer i en kohorte af ubehandlede/behandlede patienter blev fundet at være 6,6 %/patientår.3 I denne kohorte var den hyppigste trombotiske hændelse en cerebral arteriel trombose. Den årlige risiko for trombotiske og hæmoragiske komplikationer i en kohorte af ubehandlede patienter i aldersgruppen 16-55 år blev fundet at være 2,3 %/patientår.17 Risikoen for blødning eller udvikling til en anden myeloproliferativ lidelse er mindre end risikoen for en trombotisk hændelse.

Behandlingen af ET er generelt kategoriseret i en af to typer behandlinger. Aspirinterapi er indiceret til lindring af erythromelalgisymptomer og til at reducere risikoen for trombotiske hændelser. Det er meget vigtigt at understrege, at aspirinbehandling hos disse patienter ikke er uden risiko. ET-patienter med et trombocyttal på over 1 500 000/μl kan udvikle en erhvervet von Willebrands sygdom. Aspirin hos disse patienter øger i høj grad deres risiko for hæmorrhagiske komplikationer. Den anden kategori af behandling af ET er cytoreduktiv behandling. Denne kategori omfatter antineoplastiske lægemidler som f.eks. det alkylerende middel busulfan og antimetabolitten hydroxyurea. Det nyeste cytoreduktivt lægemiddel, der er indiceret til ET, er anagrelid. Disse lægemidler er ikke godkendt til flyvende status. Selv hvis man med et cytoreduktivt lægemiddel reducerer antallet af blodplader til normalområdet, er komplikationsraten stadig højere end acceptable aeromedicinske standarder (sandsynligvis fordi blodpladerne stadig er kvalitativt abnormale).

2) Myelodysplastiske lidelser forårsager forskellige grader af cytopeni og unormal cellematurering. Disse patienter har derfor en øget risiko for anæmi, infektion og blødninger, som ofte er refraktære over for behandling.

3) Hereditær trombocytose er en yderst sjælden og heterogen genetisk sygdom, der klinisk fremstår som ET.

C. Ikke-specifik thrombocytose. Et nyligt nedsat “ekspertpanel” har anbefalet, at et antal trombocytter på 400-450 000 ikke kræver yderligere evaluering.18 Ethvert antal trombocytter > 450 000 kræver evaluering. Hvis der ikke er tegn på en “reaktiv” trombocytose, bør der foretages testning for Januskinase 2-mutation (JAK-2). Der bør også foretages en knoglemarvsbiopsi, som vil omfatte testning for Ph+-kromosomet. Hvis disse prøver er negative, hvis antallet af blodplader er mellem 450.000/μl og 600.000/μl, og der ikke er tegn på en reaktiv proces, betegnes personen almindeligvis som “uspecifik trombocytose.”

Aeromedicinske bekymringer:

A. Essentiel trombocytose. Den vigtigste flyvemedicinske bekymring er den større end 1 %/årlige risiko for en trombotisk hændelse (hyppigst cerebral). Desværre forudsiger niveauet af trombocytose ikke trombotiske hændelser. Blødningskomplikationer ses ved forhøjede trombocytoseniveauer (>1,5 millioner/µl).

B. Sekundær trombocytose. Trombotiske og hæmoragiske komplikationer forekommer ikke ved reaktiv trombocytose, medmindre den underliggende tilstand i sig selv prædisponerer for sådanne komplikationer (f.eks. personer, der er postoperative eller med malignitet).12 Det forhøjede antal trombocytter i sig selv vil ikke forårsage komplikationer, der påvirkerfysisk eller kognitiv præstation. For at tilstanden kan betegnes som en reaktiv trombocytose, skal der identificeres en troværdig underliggende ætiologi. Personer, der har fået foretaget en kirurgisk splenectomi, har ofte livslang reaktiv trombocytose19 og har igen ikke en øget risiko for trombose eller blødning.4

Medicinsk udredning: Den enkelte person, der har et forhøjet antal trombocytter, bør først vurderes for reaktiv trombocytose. I dette tilfælde bør det primære medicinske problem behandles først. Når blodpladetallet vender tilbage til baseline, er der ingen diskvalificerende trombocyttilstand, og personen kan vende tilbage til flyvestatus, så længe den primære medicinske tilstand ikke kræver en dispensation.

Patienter, der er asymptomatiske og har et forhøjet blodpladetal, kræver yderligere undersøgelser for at udelukke autonom trombocytose eller en okkult sygdom, der forårsager reaktiv trombocytose. Hvis anamnesen ikke afslører en risikofaktor for trombocytose, bør den fysiske undersøgelse fokusere på tegn på blødning eller trombose. Tæpleen kan være forstørret i tilfælde af autonom trombocytose.

Hvis anamnese og fysisk undersøgelse ikke er medvirkende, vil de mest nyttige laboratorieundersøgelser være en gentagelse af trombocyttallet, den perifere blodudstrygning og serumjernundersøgelser, herunder plasmafibrinogen og ferritin. Andre test, der kan tyde på, at der er tale om en skjult inflammatorisk proces, omfatter anerytrocytsedimentationshastighed og C-reaktivt proteinniveau. Selv om trombocytproduktionen reguleres af hormonet trombopoeitin, er serumtrombopoeitinniveauer ikke nyttige til at skelne mellem reaktiv og autonom trombocytose.19 Yderligere undersøgelser skal også omfatte afføring for okkult blod og røntgen af brystet for okkult malignitet. I tilfælde af vedvarende trombocytose hos en ellers normal patient skal der foretages en formel hæmatologisk evaluering.

AeromedicalDisposition (militær): Air Force: USAF-standarderne kræver fjernelse fra flyvestatus, hver gang der konstateres blodplader på over 450.000/μl. I tilfælde af reaktiv trombocytose genindføres piloten i flyvestatus, når blodpladetallet er vendt tilbage til en normal værdi. I vejledningen for en dispensationsanmodning anføres det, at det flyvemedicinske resumé for en første dispensation skal omfatte følgende:

A. Omfattende anamnese – skal omfatte trombose eller blødningsepisoder (herunder negative), symptomer, forløb af trombocytværdier, behandling og kardiale risiko

faktorer.

B. Fysisk undersøgelse – komplet, med særlig opmærksomhed på hud, neurologi og abdomen.

C. Aktuel CBC med differentialdiagnostik.

D. Serumjern, ferritin, fibrinogen, erytrocytsedimentationshastighed (ESR), C-reaktivt protein, undersøgelser af okkult blod, røntgen af brystet.

E. Hæmatologisk konsultation, herunder knoglemarvsbiopsi og klonale markører.

Navy: Der findes ingen standarder vedrørende forhøjet antal blodplader. Individuelle komplikationer, såsom trombose eller andre diagnoser, der forårsager trombocytose, såsom PV, er diskvalificerende.

Army: Der findes ingen standarder vedrørende forhøjet antal blodplader. Individuelle komplikationer, såsom trombose eller andre diagnoser, der forårsager trombocytose, såsom PV, er diskvalificerende.

Aeromedicinsk disposition (civil): Der er givet dispensation for ET. Der findes ingen standard med hensyn til et absolut antal blodplader, der ikke må overskrides. Flyvelægelig disposition vil afhænge af tilstedeværelsen og/eller alvoren af komplikationer. Hæmatologisk evaluering og opfølgning er påkrævet for særlig udstedelse.

Erfaring med dispensation (militær): En gennemgang af Air Force-databasen frem til november 2007 viste, at kun seks patienter med trombocytose blev overvejet til dispensation; kun to var piloter. Af disse to piloter blev der i et tilfælde givet dispensation for essentiel trombocytose, som ikke krævede medicinering. Dette tilfælde udviklede sig til myelofibrose og blev efterfølgende diskvalificeret fra flyvetjeneste.

Erfaring med dispensation (civilperson): Der findes ikke en enkelt patologikode for trombocytose i FAA’s aeromedicinske certificeringssystem, så det er ikke muligt at fastslå den civile luftfartserfaring med denne tilstand på dette tidspunkt.

ICD 9-kode for trombocytose
	Essentiel trombocytæmi (primær trombocytose)
	Polycytæmi
	Chronisk myelomonocytær leukæmi
	Myelodysplastisk syndrom, uspecificeret
	Myelofibrose med myeloidmetaplasi (idiopatisk myelofibrose )

1. Aidogan, T, etal. Forekomst og ætiologi af trombocytose i en voksenTyrkisk befolkning. Platelets. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Praksisretningslinjer for behandling af essentiel trombocytæmi. En erklæring fra det italienske selskab for hæmatologi, det italienske selskab for eksperimentel hæmatologi og den italienske gruppe for knoglemarvstransplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidens og risikofaktorer for trombotiske komplikationer i en historisk kohorte af 100 patienter med essentiel trombocytæmi. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Ætiologi og klinisk betydning af trombocytose: analyse af 732 patienter med et forhøjet antal blodplader. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Essential Thrombocythemia. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea sammenlignet med anagrelid i forbindelse med essentiel trombocytæmi med høj risiko. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Essentiel trombocytæmi hos unge voksne. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Essential Thrombocythemia: En anden “herogen sygdom” bedre forstået? Blod. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. Progressionshastigheden til polycytæmiavera eller essentiel trombocytæmi hos patienter med erythrocytose orthrombocytose. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Essential Thrombocythemia. En gennemgang af diagnostiske og patologiske karakteristika. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Kapitel 111 – Essentiel trombocytæmi og trombocytose. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7th ed. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Trombocytose. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Kapitel 95 – Polycythemia vera og andre myeloproliferativediseases. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Langtidsbrug af anagrelid hos unge patienter med essentiel trombocytæmi. Blod. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Diagnostik og kliniske manifestationer af essentiel trombocytæmi. UpToDate. Online version 15.3, September 13, 2007.

16. Tefferi A. Prognose og behandling af essentiel trombocytæmi. UpToDate. Online-version 15.3, 9. maj 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Håndtering af ekstrem trombocytose ved ellers lavrisiko essentiel trombocytæmi; betyder antallet noget? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Forslag og begrundelse for revision af Verdenssundhedsorganisationens diagnostiske kriterier for polycytæmi vera, essentiel trombocytæmi og primær myelofibrose: anbefalinger fra et ad hocinternationalt ekspertpanel. Blood. 2007; 110: 1092-7.